2013執(zhí)業(yè)藥師考試輔導(dǎo)：眼用液體制劑

　　一、概念和分類

　　眼用液體制劑系指供洗眼、滴眼或眼內(nèi)注射用以治療或診斷眼部疾病的液體制劑。分為滴眼劑、洗眼劑和眼內(nèi)注射溶液三類。

　　滴眼劑系指由藥物與適宜輔料制成的無菌水性或油性澄明溶液、混懸液或乳狀液，供滴入的眼用液體制劑。通常以水為溶劑，極少用油。滴眼劑可發(fā)揮消炎殺菌、散瞳縮瞳、降低眼壓、治療白內(nèi)障、診斷以及局部麻醉等作用。

　　洗眼劑系指由藥物制成的無菌澄明水溶液，供沖洗眼部異物或分泌液、中和外來化學(xué)物質(zhì)的眼用液體制劑。眼內(nèi)注射溶液系指由藥物與適宜輔料制成的無菌澄明溶 液，供眼周圍組織(包括球結(jié)膜下、筋膜下及球后)或眼內(nèi)注射(包括前房注射、前房沖洗、玻璃體內(nèi)注射、玻璃體內(nèi)灌注等)的無菌眼用液體制劑。

　　二、眼用液體制劑的質(zhì)量要求

　　1.無菌

　　用于眼部有外傷或手術(shù)后的滴眼劑、洗眼劑及眼內(nèi)注射溶液，必須絕對無菌，應(yīng)按藥典規(guī)定進(jìn)行檢查。應(yīng)制成單劑量包裝并不得加抑菌劑。對其他目的使用的滴眼劑和洗眼劑，按藥典微生物限度法檢查，應(yīng)符合規(guī)定，不得檢出綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌。

　　2.澄明度

　　眼用液體制劑的澄明度要求比注射劑低。一般玻璃容器的滴眼劑按注射劑澄明度檢查方法檢查。塑料容器或有色溶液，應(yīng)在光照度3000～5000lx下，用 眼檢視無玻璃屑、較大纖維和其他不溶性異物。混懸型滴眼劑15μm以下的藥物微粒不得少于90%，50μm顆粒不得多于10%。

　　3.ph值

　　ph值6～8時(shí)眼睛無不適感，但常因溶解度、穩(wěn)定性等原因控制在ph5.0～9.0，此范圍一般可以耐受。

　　4.滲透壓

　　除另有規(guī)定外應(yīng)與淚液等滲，但眼球可適應(yīng)相當(dāng)于0.6%～1.5%氯化鈉溶液的滲透壓。低滲溶液應(yīng)采用適宜的等滲調(diào)節(jié)劑調(diào)至等滲。

　　5.黏度

　　適當(dāng)增大滴眼劑的黏度可以降低刺激性，延長藥物在眼內(nèi)的停留時(shí)間，增強(qiáng)藥效。合適的黏度為4.0～5.0cpa.s.

　　三、 眼用液體制劑的附加劑

　　(一)ph值調(diào)節(jié)劑

　　由于主藥的溶解度、穩(wěn)定性、療效或改善刺激性等的需要，往往將眼用液體制劑進(jìn)行ph值調(diào)整。常用的ph緩沖液如下：

　　(二)等滲調(diào)節(jié)劑

　　常用的有氯化鈉、葡萄糖、硼酸、硼砂等。

　　(三)抑菌劑

　　一般滴眼劑是多劑量制劑，一次使用后無法保持無菌，因此需要加入抑菌劑。所選的抑菌劑應(yīng)抑菌作用迅速，抑菌效果可靠(1h內(nèi)能將金黃色葡萄球菌和綠膿桿 菌殺死)，有合適的ph，對眼睛無刺激，性質(zhì)穩(wěn)定，不與主藥和附加劑發(fā)生配伍禁忌。聯(lián)合使用抑菌劑較單獨(dú)使用效果好。

　　單一的抑菌劑，常因處 方的ph值不適合，或與其他成分有配伍禁忌不能達(dá)到迅速殺菌的目的。采用復(fù)合的抑菌劑可發(fā)揮協(xié)同作用。實(shí)踐證實(shí)較好的配伍如下：苯扎氯銨和依地酸鈉。依地 酸鈉本身是沒有抑菌作用，但少量的依地酸鈉能使其他抑菌劑對綠膿桿菌的作用增強(qiáng);苯扎氯銨和三氯叔丁醇再加依地酸鈉或羥苯酯類;苯氧乙醇和羥苯酯類。

　　(四)黏度調(diào)節(jié)劑

　　又叫增稠劑、延效劑。適當(dāng)增加滴眼劑的黏度，可使藥物在眼內(nèi)停留時(shí)間延長，也可使刺激性減弱。常用甲基纖維素(mc)、聚乙烯(pva)、聚維酮(pvp)等。

　　(五)穩(wěn)定劑、增溶劑與助溶劑

　　對于不穩(wěn)定藥物，需加抗氧劑和金屬螯合劑;溶解度小的藥物需加增溶劑或助溶劑;大分子藥物吸收不佳時(shí)可加吸收促進(jìn)劑。

　　四、 眼用液體制劑的制備

　　眼用液體制劑的制備工藝流程：

　　用于眼外傷和手術(shù)后的滴眼劑及眼用注射溶液按注射劑生產(chǎn)工藝制備，分裝于單劑量容器中密封或熔封，最后滅菌，不加抑菌劑，一次用后棄去，保證無污染。洗眼劑用輸液瓶包裝，按輸液生產(chǎn)工藝處理。主藥不穩(wěn)定者，全部以嚴(yán)格的無菌操作法制備。

　　一般滴眼劑可將用具與容器用適當(dāng)方法清洗后滅菌備用，在無菌環(huán)境中配制藥液、分裝，可使用多劑量包裝，裝量最多10ml，操作過程避免污染，可加抑菌劑。若藥物穩(wěn)定，可在分裝前大瓶裝后滅菌，然后再在無菌操作條件下分裝。

　　(一)滴眼劑的容器與處理

　　滴眼劑的容器有玻璃瓶與塑 料瓶兩種。中性玻璃對藥液的影響小，配有滴管并封以鋁蓋的小瓶，可使滴眼劑保存較長時(shí)間，故對氧敏感藥物多用玻璃瓶。遇光不穩(wěn)定藥物可選用茶色瓶。玻璃滴 瓶用前須洗刷干凈，裝于耐酸尼龍絲網(wǎng)袋內(nèi)浸泡于重鉻酸鉀濃硫酸清潔液中4～8h后撈出，先用常水沖洗除盡清潔液，再用濾過澄明的蒸餾水或去離子水沖洗。經(jīng) 干熱滅菌或熱壓滅菌備用。橡膠帽、塞的洗滌方法與輸液瓶的橡膠塞處理方法相同，但由于無隔離膜，應(yīng)注意吸附藥物問題。

　　塑料瓶由聚烯烴吹塑 制成，當(dāng)時(shí)封口，不易污染且價(jià)廉、質(zhì)輕、不易碎裂，較常用。但塑料中的增塑劑或其他成分會溶入藥液中，使藥液不純;同時(shí)塑料瓶也會吸附某些藥物，使含量降 低影響藥效;塑料瓶有一定的透氣性，不適宜盛裝對氧敏感的藥物溶液。塑料滴眼瓶的清洗處理：切開封口，應(yīng)用真空灌裝器將濾過注射用水灌入滴眼瓶中，然后用 甩水機(jī)將瓶中水甩干，如此反復(fù)三次，最后在密閉容器內(nèi)用環(huán)氧乙烷滅菌后備用。

　　(二)藥液的配濾

　　滴眼劑所用器具于洗凈后干熱滅菌，或用殺菌劑(用75%乙醇配制的0.5%度米芬溶液)浸泡滅菌，用前再用滅菌純化水洗凈。

　　藥 物、附加劑用適量溶媒溶解，必要時(shí)加活性炭(0.05～0.3%)處理，經(jīng)濾棒、垂熔玻璃濾球和微孔濾膜濾至澄明，加溶劑至足量，滅菌后半成品檢查。眼用 混懸劑配制，可將藥物微粉化后滅菌;另取表面活性劑、助懸劑加適量滅菌純化水配成黏稠液，再與藥物用乳勻機(jī)攪勻，添加滅菌純化水至足量。

　　(三)藥液的灌裝

　　滴眼劑的藥液灌裝方法采用減壓灌裝。

　　(四)質(zhì)量檢查

　　1.澄明度

　　按注射劑項(xiàng)下的方法，用目檢視。要求溶液應(yīng)澄明，不得有玻璃屑、較大纖維、包塊或其他不溶性異物。

　　2.混懸液粒度[醫(yī)學(xué)教　育網(wǎng) 搜集整理]

　　取供試品強(qiáng)力振搖，立即用微量移液管吸取適量(相當(dāng)于主藥10/g)，置于載玻片上，照《中國藥典》2005年版粒度測定法檢查，大于50?m的粒子不得多于2個(gè)，且不得檢出大于90?m的粒子。

　　3.無菌

　　供角膜創(chuàng)傷或手術(shù)用的滴眼劑或眼內(nèi)注射溶液，按《中國藥典》無菌檢查法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

　　4.微生物限度

　　按《中國藥典》微生物限度檢查法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

　　5. 裝量

　　除另有規(guī)定外，按《中國藥典》最低裝量檢查法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

　　【實(shí)例分析】眼用液體制劑的制備

　　例1 磺胺醋酰鈉滴眼劑

　　[處方] 磺胺醋酰鈉　　　　　　　300g

　　硫代硫酸鈉　　　　　　　　　　1g

　　羥苯乙酯　　　　　　　　　　　0.25g

　　滅菌純化水　　　　　　　　　　加至 1000ml

　　[制法] 將羥苯乙酯溶于適量煮沸的滅菌純化水中，另取硫代硫酸鈉及磺胺醋酰鈉溶于適量煮沸放冷的滅菌純化水中，將二液合并，加水至足量，濾過、分裝，于100℃流通蒸汽滅菌30min即得。

　　本品作用

　　[分析]

　　(1)磺胺醋酰鈉和硫代硫酸鈉都能被水中溶解的co2作用而析出沉淀，所以將水煮沸以驅(qū)除co2.

　　(2)磺胺醋酰鈉易氧化變色，故加入硫代硫酸鈉作為抗氧劑。光照和金屬離子會加速其變色反應(yīng)，最好加0.01%依地酸鈉及用棕色瓶包裝，提高穩(wěn)定性。羥苯乙酯為抑菌劑。

　　(3)本品的ph值宜調(diào)至8.0～8.5，此時(shí)磺胺醋酰鈉水解率最小。

　　(4)磺胺醋酰鈉的3.85%水溶液為等滲，出于療效考慮，本品制成30%的高滲溶液。

　　例2 醋酸可的松滴眼液(混懸液)

　　[處方]

　　醋酸可的松(微晶)　　　　　5.0g

　　吐溫80　　　　　　　　　　　0.8g

　　硝酸苯汞　　　　　　　　　　0.02g

　　硼酸　　　　　　　　　　　　20.0g

　　羧甲基纖維素鈉　　　　　　　　2.0g

　　純化水　　　　　　　　　　　加至 1000ml

　　[制法] 取硝酸苯汞溶于處方量50%的純化水中，加熱至40～50℃，加入硼酸、吐溫80使溶解，用3號垂熔玻璃濾器濾過備用;另將cmc‑; na溶于處方量30%的蒸餾水中，用墊有200目尼龍布的布氏漏斗濾過，加熱至80～90℃，加醋酸可的松微晶攪勻，保溫30min，冷至40～50℃， 再與硝酸苯汞溶液合并，加純化水至足量，200目尼龍篩濾過兩次，在攪拌下分裝，封口，100℃流通蒸氣滅菌30min即得。

　　本品用于治療急性和亞急性虹膜炎、交感性眼炎、小泡性角膜炎、角膜炎等。

　　[分析]

　　(1)醋酸可的松微晶的粒徑應(yīng)在5～20μm之間，過粗易產(chǎn)生刺激性，降低療效，損傷角膜。

　　(2)羧甲基纖維素鈉為助懸劑，配液前需精制;硝酸苯汞為抑菌劑;硼酸為等滲調(diào)節(jié)劑，因氯化鈉能使羧甲基纖維素鈉黏度顯著下降，促使結(jié)塊沉降，故不能使用。使用2%的硼酸即能克服降低黏度的缺點(diǎn)，又能減輕藥液對眼黏膜的刺激性。

　　(3)滅菌過程中應(yīng)振搖，以防止結(jié)塊，或采用旋轉(zhuǎn)滅菌設(shè)備，滅菌前后均應(yīng)檢查有無結(jié)塊。