2013執(zhí)業(yè)藥師考試輔導(dǎo)：固體分散體

　　固體分散體(solid dispersion，亦稱固體分散物)通常是一種難溶性藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無定形狀態(tài)分散在另一種水溶性材料中，或分散在難溶性、腸溶性材料中的固體分散在固體中的狀態(tài)。

　　固體分散技術(shù)是利用不同性質(zhì)的載體使藥物在高度分散狀態(tài)下，達(dá)到不同要求的用藥目的：如增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，提高藥物生物利用度;延緩或 控制藥物釋放;控制藥物在小腸特定部位釋放;利用載體的包蔽作用，增加藥物穩(wěn)定性;掩蓋藥物的不良臭味和刺激性;使液體藥物固體化。

　　由于難溶性藥物的生物利用度較低，藥物的吸收速率常取決于其溶出速率，而藥物的溶出速率與藥物粒子的表面積、溶解度等有關(guān)。因此，常采用微粉化和固體分散技術(shù)來增加藥物的表面積，增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，提高生物利用度。

　　一、固體分散體的載體材料

　　固體分散體的載體材料應(yīng)具有下列要求：無毒、無致癌性、不與藥物發(fā)生化學(xué)變化、不影響主藥的化學(xué)穩(wěn)定性、不影響藥物的藥效與含量檢測、能使藥物得到最佳 分散狀態(tài)或緩釋效果、價廉易得。常用載體材料可分為水溶性、水不溶性和腸溶性三大類。幾種載體材料可聯(lián)合應(yīng)用，以達(dá)到速釋與緩釋效果。

　　1.水溶性載體材料

　　(1)聚乙二醇類。一般選用分子量1000～20000的peg類作固體分散體的載體材料，最常用的是peg4000或peg6000，它們的熔點低 (50～63℃)，毒性較小，能夠顯著增加藥物的溶出速率，提高藥物的生物利用度。油類藥物宜采用分子量更高的peg12000或peg6000與 peg20000的混合物作載體。另外s-40可使某些在peg6000中溶解不良的藥物明顯增加溶解度，提高溶出速率和生物利用度。

　　(2)聚維酮類。易溶于水、乙醇和氯仿，但成品對濕的穩(wěn)定性較差，貯存過程中易吸濕而析出藥物結(jié)晶。由于熔點高(150℃變色)，宜采用溶劑法(共沉淀 法)制備固體分散體，不宜用熔融法，pvp共沉淀法主要使藥物形成非結(jié)晶性無定形物。pvp的平均分子量愈小，形成的共沉淀物溶出速率愈高。

　　(3)表面活性劑類。大多采用聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物。常用的有poloxamer188，為白色蠟狀固體或片狀固體，能溶于水，采用熔融法或溶劑法制備的固體分散體，其增加藥物溶出的作用明顯大于peg類載體。

　　(4)尿素。極易溶解于水，穩(wěn)定性好。由于本品具有利尿和抑菌作用，主要應(yīng)用于利尿藥類或增加排尿量的難溶性藥物作固體分散體的載體，如氫氯噻嗪。

　　(5)有機酸類。該類載體材料的分子量較小，易溶于水而不溶于有機溶劑。如枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、膽酸及去氧膽酸等載體，多形成低共熔混合物。本類載體不適于對酸敏感的藥物。

　　(6)糖類、醇類與其他聚乙二醇類復(fù)合載體。常用作載體的糖類有：右旋糖酐、半乳糖、葡萄糖和蔗糖等;醇類有：甘露醇、山梨醇、木糖醇等。它們的特點是水溶性強，毒性小，適用于劑量小、熔點高的藥物。此外，糖類多與peg類聚合物聯(lián)合使用。

　　2.水不溶性載體材料

　　(1)纖維素類。常用的如乙基纖維素(ec)，能溶于乙醇、丙酮等有機溶劑，載藥量大、穩(wěn)定性好、不易老化。應(yīng)用于緩釋固體分散體，常采用溶劑蒸發(fā)法制 備。以ec為載體的固體分散體中加入hpc、pvp、peg等水溶性聚合物作致孔劑或表面活性劑如十二烷基硫酸鈉等，可調(diào)節(jié)釋藥速率。

　　(2)脂質(zhì)類。常用的有膽固醇、β-谷甾醇、棕櫚酸甘油脂、膽固醇硬脂酸酯、巴西棕櫚蠟及蓖麻油蠟等脂質(zhì)材料，可采用熔融法制備緩釋固體分散體。亦可加入表面活性劑、乳糖、hpmc和pvp等水溶性物質(zhì)，增加載體中藥物釋放孔道，調(diào)節(jié)釋藥速率。

　　(3)聚丙烯酸樹脂類。作難溶性載體材料的有含季銨基的聚丙稀酸樹脂如eudragit e、eudragit rl和eudragit rs等。此類 聚丙稀酸樹脂在胃液中溶脹，在小腸液中不溶，但不被吸收，廣泛用于制備緩釋固體分散體。這類固體分散體可用溶劑蒸發(fā)共沉淀法制備。有時為了調(diào)節(jié)釋放速率， 可適當(dāng)加入水溶性載體材料如hpmc、pvp 、hpc或peg等。

　　3.腸溶性載體材料

　　(1)纖維素醚酯類。常用的有羥丙甲纖維素 酞酸酯(hpmcp)，羧甲乙纖維素(cmec)等，可用于制備胃中不穩(wěn)定的藥物在腸道釋放和吸收的固體分散體，亦可作為結(jié)腸定位給藥固體分散體的載體。 一般將藥物及腸溶性材料溶于有機溶劑中，然后將此溶液噴霧于惰性輔料表面，可在其表面形成固體分散體。

　　(2)聚丙烯酸樹脂類。常用eudragit l和eudragit s等，宜采用溶劑法制備固體分散體，有時兩者聯(lián)合使用。

　　二、常用制備方法

　　根據(jù)藥物的性質(zhì)和載體材料的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、熔點及溶解性能等，決定采用何種固體分散技術(shù)。

　　1.熔融法

　　將藥物與載體材料混勻，加熱至熔融，在劇烈攪拌下，驟冷成固體。再將此固體在一定溫度下放置變脆成易碎物。為縮短加熱時間，也可將載體材料先加熱熔融 后，再加入已粉碎的藥物。本法的關(guān)鍵在于迅速冷卻。熔融法制備固體分散體的制劑，可直接制成滴丸劑。本法簡便，適用于對熱穩(wěn)定的藥物，適用于熔點低、不溶 于有機溶劑的載體材料，如peg類、枸櫞酸、糖類等。[醫(yī) 學(xué)教育網(wǎng) 搜集整 理]

　　2.溶劑法

　　溶劑法也稱共沉淀法或共蒸發(fā)法。將藥物與載體材料共同 溶于有機溶劑中，蒸去有機溶劑后使藥物與載體材料同時析出，可得到藥物在載體材料中混合而成的共沉淀固體分散體，經(jīng)干燥即得。常用的有機溶劑有無水乙醇、 95%乙醇、丙酮和氯仿等。本法可避免高熱，適用于對熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物。也可將藥物和載體溶于有機溶劑中，然后噴霧干燥。宜選用的載體材料，如 pvp類、半乳糖、甘露糖、膽酸類等。

　　3.溶劑-熔融法

　　將藥物先溶于適當(dāng)溶劑中，將此溶液直接加入已熔融的載體中攪拌均勻，按熔融法固化即得。本方法適用于某些液體藥物，如魚肝油、維生素a、d、e等，也可用于受熱穩(wěn)定性差的固體藥物。因本法受熱時間短，僅限于小劑量在50mg以下的藥物，否則難以形成脆而易碎的固體。

　　4.研磨法

　　將藥物與較大比例的載體材料混合后，強力持久地研磨一定時間，不需加溶劑而借助機械力降低藥物的粒度，或使藥物與載體材料以氫鍵相結(jié)合，形成固體分散體。研磨時間的長短因藥物而異。常用的載體材料有微晶纖維素、乳糖、pvp類、peg類等。

　　5.溶劑-噴霧干燥法

　　將藥物與載體材料共溶于溶劑中，然后噴霧或冷凍干燥，除盡溶劑即得。溶劑-噴霧干燥法可連續(xù)生產(chǎn)，溶劑常用c1～c4的低級醇或其混合物。而溶劑冷凍干 燥法適用于易分解或氧化、對熱不穩(wěn)定的藥物如酮洛芬、紅霉素、雙香豆素。常用的載體材料為pvp類、peg類、β-cyd、甘露醇、乳糖、水解明膠、纖維 素類、聚丙稀酸樹脂類等。