執(zhí)業(yè)藥師考試復(fù)習(xí)資料:抗膽堿酯酶藥

　　抗膽堿酯酶藥和乙酰膽堿一樣，也能與膽堿酯酶結(jié)合，但結(jié)合較牢固，水解較慢，使酶失去活性，膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿便大量堆積，表現(xiàn)M及N樣作用。

　　抗膽堿酯酶藥可分為兩類：一類是易逆性抗膽堿酯酶藥，如新斯的明等;另一類為持久性抗膽堿酯酶藥，如有機(jī)磷酸酯類。

　　一、易逆性抗膽堿酯酶藥

　　新斯的明

　　新斯的明(neostigmine， prostigmine)是人工合成品。

　　化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有季銨基因，故口服吸收少而不規(guī)則。一般口服劑量為皮下注射量的10倍以上。不易透過血腦屏障，無明顯的中樞作用。溶液滴眼時(shí)，不易透過角膜進(jìn)入前房，故對(duì)眼的作用也較弱。

　　「作用機(jī)制」新斯的明能可逆地抑制膽堿酯酶，表現(xiàn)乙酰膽堿的M和N樣作用。其結(jié)構(gòu)中的季銨陽(yáng)離頭以靜電引力與膽堿酯酶的陰離子部位結(jié)合，同時(shí)其分子中的羰基碳與酶的酯解部位絲氨酸羥基形成共價(jià)鍵結(jié)合，生成膽堿酯酶和新斯的明復(fù)合物。由復(fù)合物進(jìn)而裂解成的二甲胺基甲酰化膽堿酯酶的水解速度較乙?；憠A酯酶的水解速度為慢，故酶被抑制的時(shí)間較長(zhǎng)，但較有機(jī)磷酸酯類為短，故屬易逆性類。二甲胺基甲?；憠A酯酶水解后，形成二甲胺基甲酸和復(fù)活的膽堿酯酶，酶的活性才得以恢復(fù)。

　　「藥理作用」新斯的明對(duì)心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌作用較弱，對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌有較強(qiáng)的興奮作用;而對(duì)骨骼肌的興奮作用最強(qiáng)，因?yàn)樗ㄟ^抑制膽堿酯酶而發(fā)揮作用外，還能直接激動(dòng)骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的N2膽堿受體以及促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿。

　　「臨床應(yīng)用」

　　1.重癥肌無力其主要特征是肌肉經(jīng)過短暫重復(fù)的活動(dòng)后，出現(xiàn)肌無力癥狀。這是一種自身免疫性疾病。多數(shù)患者血清中有抗膽堿受體的抗體，其終板電位的膽堿受體數(shù)量減少70%～90%.皮下或肌內(nèi)注射新斯的明后，約經(jīng)15分鐘左右即可使癥狀減輕，約維持2～4小時(shí)左右。除嚴(yán)重和緊急情況外，一般采用口服給藥，因需經(jīng)常給藥，故要掌握好劑量，以免因過量轉(zhuǎn)入抑制，引起“膽堿能危象”使肌無力癥狀加重。如療效不夠滿意時(shí)，可并用糖皮質(zhì)激素制劑或硫唑嘌呤等免疫抑制藥。

　　2.腹氣脹和尿潴留新斯的明能興奮胃腸道平滑肌及膀胱逼尿肌，促進(jìn)排氣和排尿，適用于手術(shù)后腹氣脹和尿潴留。

　　3.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速在壓迫眼球或頸動(dòng)脈竇等興奮迷走神經(jīng)措施無效時(shí)，可用新斯的明，通過擬膽堿作用使心室頻率減慢。

　　4.可用于非去極化型骨骼肌松弛藥如筒箭毒堿過量時(shí)的解毒。

　　「不良反應(yīng)」副作用較小，過量可產(chǎn)生惡心、嘔吐、腹痛、肌肉顫動(dòng)等，其M樣作可用阿托品對(duì)抗。禁用于機(jī)械性腸梗阻、尿路梗塞和支氣管哮喘患者。

　　其他易逆性抗膽堿酯酶藥

　　吡啶斯的明(pyridostigmine)作用較新斯的明稍弱。主要用于治療重癥肌無力，因肌力改善作用維持較久，故適于晚上用藥。也可用于手術(shù)后腹氣脹和尿潴留。過量中毒的危險(xiǎn)較少。禁忌證同新斯的明。

　　安貝氯銨(ambenonium，酶抑寧mytelase)的抗膽堿酯酶作用和興奮骨骼肌作用都較新斯的明強(qiáng)，作用持續(xù)時(shí)間也較長(zhǎng)，可口服給藥。主要用于重癥肌無力，不良反應(yīng)和應(yīng)用時(shí)注意事項(xiàng)與新斯的明相似。

　　毒扁豆堿(physostigmine)又名依色林(eserine)，是從非洲出產(chǎn)的毒扁豆(Phsostigma venenosum)種子中提出的生物堿，現(xiàn)已能人工合成。水溶液不穩(wěn)定，滴眼劑應(yīng)以pH4～5的緩沖液配制，否則易氧化成紅色，療效減弱，刺激性增大，應(yīng)保存在棕色瓶?jī)?nèi)。為叔胺類化合物。易通過粘膜吸收?？诜白⑸涠家孜眨惨子谕高^血腦屏障。具有與新斯的明相似的可逆性抑制膽堿酯酶的作用，吸收后在外周可出現(xiàn)擬膽堿作用。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，小劑量興奮，大劑量抑制，中毒時(shí)可引起呼吸麻痹。現(xiàn)主要局部用于治療青光眼，能縮小瞳孔，降低眼內(nèi)壓，收縮睫狀肌而引起調(diào)節(jié)痙攣等。常用0.005%溶液滴眼，作用較毛果蕓香堿強(qiáng)而持久，但刺激性較大。又由于收縮睫狀肌的作用較強(qiáng)，可引起頭痛。滴眼后5分鐘即出現(xiàn)縮瞳，眼內(nèi)壓下降作用可維持1～2天，調(diào)節(jié)痙攣現(xiàn)象消失較快。滴眼時(shí)應(yīng)壓迫內(nèi)眥，避免藥液流入鼻腔后吸收，引起中毒。

　　加蘭他敏(galanthamine)也是可逆性抗膽堿酯酶藥，體外抗膽堿酯酶效價(jià)約為毒扁豆堿的1/10.可用于重癥肌無力，但療效較差，也用于脊髓前角灰白質(zhì)炎(小兒麻痹癥)后遺癥的治療。

　　二、難逆性抗膽堿酯酶藥一有機(jī)磷酸酯類

　　有機(jī)磷酸脂類(organophosphate)與膽堿酯酶結(jié)合后，時(shí)間稍久，膽堿酯酶即難以恢復(fù)，故稱難逆性抗膽堿酯酶藥，毒性很強(qiáng)。主要用作農(nóng)業(yè)殺蟲劑，有的可用作環(huán)境衛(wèi)生殺蟲劑，如敵百蟲(dipterex)、樂果(rogor)、馬拉硫磷(malathion)、敵敵畏(DDVP)和內(nèi)吸磷(E1059)等。只有少數(shù)可醫(yī)用作為滴眼劑如異氟磷(isoflurophate)等發(fā)揮縮瞳作用。

　　「化學(xué)」 有機(jī)磷酸酯類的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)，R和R′多是烷基，如CH3、C2H5、C3H7等;O一般是氧或硫;X是烷氧基、烷硫基或鹵素等。

　　「毒性作用機(jī)制」有機(jī)磷酸酯類的作用機(jī)制與可逆性抗膽堿酯酶相似，只是與膽堿酯酶的結(jié)合更為牢固。結(jié)合點(diǎn)也在膽堿酯酶的酯解部位絲氨酸的羥基。此羥基的氧原子具有親核性，而有機(jī)磷酸酯類分子中的磷原子是親電子性的，因此磷、氧二原子間易于形成共價(jià)鍵結(jié)合，生成難以水解的磷?；憠A酯酶(見圖7-3)。結(jié)果使膽堿酯酶失去水解乙酰膽堿的能力，造成乙酰膽堿在體內(nèi)大量積聚，引起一系列中毒癥狀。若不及時(shí)搶救，酶在幾分鐘或幾小時(shí)內(nèi)就“老化”。“老化”過程可能是磷?；憠A酯酶的磷?；鶊F(tuán)上的一個(gè)烷氧基斷裂，生成更穩(wěn)定的單烷氧基磷?；憠A酯酶。此時(shí)即使用膽堿酯酶復(fù)活藥，也不能恢復(fù)酶的活性，必須等特新生的膽堿酯酶出現(xiàn)，才有水解乙酰膽堿的能力，此一恢復(fù)過程需15～30天。因此一旦中毒，必須迅速搶救，而且要持續(xù)進(jìn)行。

　　「體內(nèi)過程及中毒途徑」有機(jī)磷酸酯類在胃腸道、呼吸道、皮膚和粘膜都可吸收。經(jīng)胃腸道吸收中毒的多由誤食農(nóng)藥而引起。許多有機(jī)磷酸酯類容易揮發(fā)，因此也易吸入中毒。皮膚沾染了一定量的有機(jī)磷酸酯類時(shí)，也可引起全身性中毒。吸收后可分布全身，以肝濃度最高，大部分經(jīng)腎排泄，一般不易蓄積。

　　「急性毒性」本類藥物阻擾乙酰膽堿的消除，而乙酰膽堿的作用又極其廣泛，故有機(jī)磷酸酯類的中毒癥狀表現(xiàn)多樣化。輕者以M樣癥狀為主，中度者可同時(shí)有M樣癥狀和N樣癥狀，嚴(yán)重中毒者除外周M樣和N樣癥狀外，還出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

　　1.M樣癥狀

　　(1)眼瞳孔縮小，嚴(yán)重中毒者幾乎全部出現(xiàn)，但中毒早期可能并不出現(xiàn)。因此，縮瞳不宜作為早期診斷的依據(jù)。此外，可出現(xiàn)視力模糊或因睫狀肌痙攣而感覺眼痛者。

　　(2)腺體分泌增多，引起流涎和出汗。重者可口吐白沫，大汗淋漓。

　　(3)呼吸系統(tǒng)支氣管平滑肌收縮和腺體分泌增加，引起呼吸困難甚至肺水腫。

　　(4)胃腸道由于胃腸道平滑肌的興奮和有機(jī)磷酸酯類對(duì)胃腸道粘膜的刺激作用，可引起惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等。

　　(5)泌尿系統(tǒng)嚴(yán)重病倒可由于膀胱逼尿肌收縮而引起小便失禁。

　　(6)心血管系統(tǒng) M樣作用可引起心率減慢和血壓下降，但由于同時(shí)有N樣作用，故有時(shí)也可引起血壓升高。

　　2.N樣癥狀 交感和副交感神經(jīng)節(jié)的N1受體和骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板的N2受體都被激動(dòng)。其神經(jīng)節(jié)興奮癥狀在胃腸道、腺體、眼等方面，是膽堿能神經(jīng)占優(yōu)勢(shì);因此結(jié)果和M樣作用一致。在心血管，則去甲腎上腺素能神經(jīng)占優(yōu)勢(shì)，故常表現(xiàn)為心收縮力加強(qiáng)、血壓上升。N2受體激動(dòng)則表現(xiàn)為肌束顫動(dòng)，常先自小肌肉如眼瞼、顏面和舌肌開始，逐漸發(fā)展至全身;嚴(yán)重者可因呼吸肌麻痹而死亡。

　　3.中樞癥狀有機(jī)磷酸類可使腦內(nèi)乙酰膽堿含量升高，從而影響神經(jīng)沖動(dòng)在中樞突觸的傳遞。表現(xiàn)為先興奮、不安、譫語(yǔ)以及全身肌肉抽搐;進(jìn)而由過度興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷，并因血管運(yùn)動(dòng)中樞抑制而血壓下降及呼吸中樞麻痹而呼吸停止。

　　「慢性毒性」多發(fā)生在生產(chǎn)農(nóng)藥的工人或長(zhǎng)期接觸農(nóng)藥的人員中。突出表現(xiàn)為血中膽堿酯酶活性顯著而持久地下降，但與臨床癥狀并不平行。主要癥狀有神經(jīng)衰弱征候群和腹脹、多汗、偶有肌束顫動(dòng)及瞳孔縮小。在慢性中毒的基礎(chǔ)上，一次稍大劑量的吸收，也可能引起急性毒性發(fā)作。

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