執(zhí)業(yè)藥師考試輔導(dǎo):影響核酸生物合成藥物
影響核酸生物合成的藥物
又稱(chēng)抗代謝藥,是模擬正常代謝物質(zhì),如葉酸、嘌呤堿、嘧啶堿等的化學(xué)結(jié)構(gòu)所合成的類(lèi)似物,與有關(guān)代謝物質(zhì)發(fā)生特異性的拮抗作用,從而干擾核酸,尤其是DNA的生物合成,阻止瘤細(xì)胞的分裂繁殖。它們是細(xì)胞周期特異性藥物,主要作用于S期。
5-氟尿嘧啶
5-氟尿嘧啶 (5-fluorouracil,5-FU),是尿嘧啶5位的氫被氟取代的衍生物,是抗嘧啶藥。
「藥理作用」在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸(5F-dUMP)而抑制脫氧胸苷酸合成酶,阻止脫氧尿苷酸(dUMP)甲基化為脫氧胸苷酸(dTMP),從而影響DNA的合成。另外,5-FU在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷(5-FUR)后,也能摻入RNa 中干擾蛋白質(zhì)合成,故對(duì)其他各期細(xì)胞也有作用。
「體內(nèi)過(guò)程」口服吸收不規(guī)則。常靜脈給藥。分布于全身體液,腫瘤組織中的濃度較高,易進(jìn)入腦脊液內(nèi)。由肝代謝滅活,變?yōu)镃O2和尿素分別由肺和尿排出。
「不良反應(yīng)」主要為胃腸道反應(yīng),重者血性下瀉而死。骨髓抑制、脫發(fā)、共濟(jì)失調(diào)等。因刺激性可致靜脈炎或動(dòng)脈內(nèi)膜炎。偶見(jiàn)肝、腎功能損害。
「臨床應(yīng)用」對(duì)多種腫瘤有效,特別是對(duì)消化道癌癥和乳腺癌療效較好;對(duì)卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。
圖49-4 幾種藥物阻斷DNA合成的作用環(huán)節(jié)
MTX=甲氨蝶呤;6-MP=6-頸嘌呤;5-FU=5-氟尿嘧啶;
HU=羥基脲;6-TG=6-硫鳥(niǎo)嘌呤;Ara-C=阿糖胞苷
6-頸基嘌呤
6-頸嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物,為抗嘌呤藥。
「藥理作用」在體內(nèi)先經(jīng)酶催化變成硫代肌苷酸,它阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B(niǎo)苷酸,干擾嘌呤代謝、阻礙核酸合成,對(duì)S期細(xì)胞及他期細(xì)胞有效。腫瘤細(xì)胞對(duì)6-MP可產(chǎn)生耐藥性,因耐藥性細(xì)胞中6-MP不易轉(zhuǎn)變成硫代肌苷酸或產(chǎn)生后迅速降解之故。
「體內(nèi)過(guò)程」口服吸收良好。分布到各組織,部分在肝內(nèi)經(jīng)黃嘌呤氧化酶催化為無(wú)效的硫尿酸(6-thiouric acid)與原形物一起由尿排泄。靜脈注射的t1/2約為90分鐘。抗痛風(fēng)藥別嘌醇可干擾6-MP變?yōu)榱蚰蛩?,故能增?qiáng)6-MP的抗腫瘤作用及毒性,合用時(shí)應(yīng)注意減量。
「不良反應(yīng)」多見(jiàn)胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制;少數(shù)病人可出現(xiàn)黃疸和肝功能障礙。偶見(jiàn)高尿酸血癥。
「臨床應(yīng)用」對(duì)兒童急性淋巴性白血病療效好,因起效慢,多作維持藥用。大劑量用于治療絨毛上皮癌有一定療效。
甲氨蝶呤
甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)又名氨甲蝶呤,(amethopterin),化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似,是抗葉酸藥。
「藥理作用」甲氨蝶呤對(duì)二氫葉酸還原酶有強(qiáng)大而持久的抑制作用,使5,10-甲撐四氫葉酸不足,脫氧胸苷酸(dTMP)合成受阻,影響DNA合成(圖49-4);MTX也可阻止嘌呤核苷酸的合成,因?yàn)猷堰虱h(huán)上的第2和第8碳原子是由FH4攜帶的一碳基團(tuán)(如-CHO-,=C-)所供給,故能干擾RNA和蛋白質(zhì)的合成。
「體內(nèi)過(guò)程」口服吸收良好。1小時(shí)內(nèi)血中濃度達(dá)峰值,3~7小時(shí)后已不能測(cè)到。與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合率為50%;t1/2約2小時(shí)。由尿中排出的原形約50%;少量通過(guò)膽道從糞排出。MTX不易透過(guò)血腦屏障。
「不良反應(yīng)」較多??芍驴谇患拔改c道粘膜損害,如口腔炎、胃炎、腹瀉、便血甚至死亡。骨髓抑制可致白細(xì)胞、血小板減少以至全血象下降。也有脫發(fā)、皮炎等。孕婦可致畸胎、死胎。大劑量長(zhǎng)期用藥可致肝、腎損害。
「臨床應(yīng)用」用于兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌。甲酰四氫葉酸能拮抗MTx 治療中的毒性反應(yīng),現(xiàn)主張先用很大劑量MTX(3~5~25g/m2),以后再用甲酰四氫葉酸作為救援劑,以保護(hù)骨髓正常細(xì)胞,對(duì)成骨肉瘤等有良效。
近年發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞可對(duì)MTX產(chǎn)生耐藥性,主要是基因擴(kuò)增產(chǎn)生更多二氫葉酸還原酶所致,也與MTX進(jìn)入細(xì)胞減少等有關(guān)。
阿糖胞苷
「藥理作用」阿糖胞苷(cytarabine,AraC)在體內(nèi)經(jīng)脫氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷,進(jìn)而抑制DNA多聚酶的活性而影響DNA合成;也可摻入DNA中干擾其復(fù)制,使細(xì)胞死亡。S期細(xì)胞對(duì)之最敏感,屬周期特異性藥物。
「體內(nèi)過(guò)程」因不穩(wěn)定,口服易破壞。靜脈注射(5~10mg/kg)20分鐘后多數(shù)患者血中已測(cè)不到。主要在肝中被胞苷酸脫氨酶催化為無(wú)活性的阿糖尿苷,迅速由尿排出。
「不良反應(yīng)」對(duì)骨髓的抑制可引起白細(xì)胞及血小板減少。久用后胃腸道反應(yīng)明顯。對(duì)肝功能有一定影響,出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。
「臨床應(yīng)用」治療成人急性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞白血病的有效藥物。對(duì)實(shí)體瘤單獨(dú)應(yīng)用療效不滿(mǎn)意。
羥基脲
H2N-CO-NHOH
「藥理作用」羥基脲(hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU)能抑制核苷酸還原酶,阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账?,從而抑制DNA的合成。它能選擇性地作用于S期細(xì)胞??诜蘸芸?,1小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值,6小時(shí)消失。能透過(guò)紅細(xì)胞膜和血腦屏障。主要由腎排泄。
「不良反應(yīng)」主要為抑制骨髓。也可有胃腸道反應(yīng)??芍禄ィ袐D忌用,腎功能不良者慎用。
「臨床應(yīng)用」對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病有確效,也可用于急性變者。對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤也有暫時(shí)緩解作用。用藥后可使瘤細(xì)胞集中于G1期,故常作為同步化藥物以提高腫瘤對(duì)化療或放療的敏感性。
表49-1 其他常用抗代謝藥
藥名 | 作用特點(diǎn) | 不良反應(yīng) |
替加氟(tegafur;呋喃氟尿嘧啶,ftorafur,FT-207) | 為5-FU的衍生物,在肝內(nèi)活化為氟尿嘧啶而起作用。主要用于胃、直腸、結(jié)腸、肝、乳癌等 | 與5-FU相似,較輕 |
安西他濱(ancitabin;環(huán)胞苷,cyclocytidine,cyclo-C) | 為Ara-C脫水衍生物,在體內(nèi)逐漸水解放出Ara-C而顯效??沽鲎V廣。t1/2較長(zhǎng)。用于急性白血病、惡性淋巴瘤等?!?/TD> | 骨髓抑制,較輕;可有體位性低血壓,腮腺痛及流涎 |
6-硫鳥(niǎo)嘌呤(tioguanine,6-thioguanine,6-TG) | 與6-MP相似。主要用于急性白血病。與Ara-C聯(lián)合應(yīng)用對(duì)緩解急性粒細(xì)胞或單核白血病療效較好。 | 骨髓抑制和胃腸道反應(yīng),較6-MP輕。 |
溶癌呤(tisupurine,AT-1438) | 為6-MP的磺酸鈉鹽,易溶于水,在體內(nèi)分解為6-MP而顯效。作用快,不易通過(guò)血腦屏障。用于急性白血病、絨癌和惡性葡萄胎較好 | 骨髓抑制,胃腸道反應(yīng)。 |
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