藥品研制與注冊管理-2018執(zhí)業(yè)藥師《藥事管理與法規(guī)》考點(diǎn)總結(jié)

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藥品研制與注冊管理

考點(diǎn)一、藥品研制與質(zhì)量管理規(guī)范

(一)臨床試驗(yàn)階段(2015，B)(2016，B)共2分

1、臨床試驗(yàn)應(yīng)嚴(yán)格遵守《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)的規(guī)定。

2、臨床試驗(yàn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

提示：申請新藥注冊，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行“臨床試驗(yàn)”。

3、四臨床試驗(yàn)的目的和基本要求

生物等效性試驗(yàn)，是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成份吸收程度和速度有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)。一般為18～24例。一般仿制藥的研制需要進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。

藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在批準(zhǔn)后3年內(nèi)實(shí)施。逾期未實(shí)施的，原批準(zhǔn)證明文件自行廢止;仍需進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)重新申請。

《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》對臨床試驗(yàn)申請的審評審批進(jìn)行優(yōu)化。對新藥的臨床試驗(yàn)申請，實(shí)行一次性批準(zhǔn)，不再采取分期申報(bào)、分期審評審批的方式;審評時重點(diǎn)審查臨床試驗(yàn)方案的科學(xué)性和對安全性風(fēng)險的控制，保障受試者的安全。加強(qiáng)臨床試驗(yàn)申請前及過程中審評人員與申請人的溝通交流，及時解決注冊申請和臨床試驗(yàn)過程中的問題。申請人需按要求及時補(bǔ)報(bào)最新研究資料。在Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗(yàn)完成后，申請人應(yīng)及時提交試驗(yàn)結(jié)果及下一期臨床試驗(yàn)方案。未發(fā)現(xiàn)安全問題的，可在與藥審中心溝通后轉(zhuǎn)入下一期臨床試驗(yàn)。申請人應(yīng)如實(shí)報(bào)告臨床試驗(yàn)中發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，按時提交研究年度報(bào)告;對不能控制臨床試驗(yàn)安全性風(fēng)險的，應(yīng)立即停止臨床試驗(yàn)。藥審中心與申請人當(dāng)面溝通，應(yīng)當(dāng)場形成會議紀(jì)要列明議定事項(xiàng)。

2017年10月發(fā)布的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》又進(jìn)一步改革臨床試驗(yàn)管理，對臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定實(shí)施備案管理。具備臨床試驗(yàn)條件的機(jī)構(gòu)在食品藥品監(jiān)管部門指定網(wǎng)站登記備案后，可接受藥品醫(yī)療器械注冊申請人委托開展臨床試驗(yàn)。受理臨床試驗(yàn)申請后一定期限內(nèi)，食品藥品監(jiān)管部門未給出否定或質(zhì)疑意見即視為同意，注冊申請人可按照提交的方案開展臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)主要研究者應(yīng)具有高級職稱，參加過3個以上臨床試驗(yàn)。注冊申請人可聘請第三方對臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)是否具備條件進(jìn)行評估認(rèn)證。鼓勵社會力量投資設(shè)立臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。

(二)藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范(GLP)

專題負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保研究所有的資料，包括實(shí)驗(yàn)方案的原件、原始數(shù)據(jù)、樣本、相關(guān)檢測報(bào)告、留樣受試物和對照品、總結(jié)報(bào)告的原件以及研究有關(guān)的各種文件，在研究實(shí)施過程中或者研究完成后及時歸檔，最長不超過2周，按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的要求整理后，作為研究檔案予以保存。用于注冊注冊申報(bào)材料的研究，其檔案保存期應(yīng)當(dāng)在藥物上市后至少五年;未用于注冊申報(bào)材料的研究(如終止的研究)，其檔案保存期為總結(jié)報(bào)告批準(zhǔn)日后至少五年;其他不屬于研究檔案范疇的資料應(yīng)當(dāng)在其生成后保存至少十年。

(三)藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(GCP)

1、臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備

(1)藥物臨床試驗(yàn)必須有充分的“科學(xué)依據(jù)”。

(2)在進(jìn)行“人體試驗(yàn)”前，必須周密考慮該試驗(yàn)的目的及要解決的問題，預(yù)期的受益應(yīng)超過可能出現(xiàn)的損害。

2、試驗(yàn)方案及參與者職責(zé)

(1)臨床試驗(yàn)開始前應(yīng)當(dāng)制定試驗(yàn)方案，方案由研究者與申辦者共同商定并簽字，報(bào)倫理委員會審批后實(shí)施。

(2)臨床試驗(yàn)中，如需修正試驗(yàn)方案，應(yīng)按規(guī)定程序辦理。

3、實(shí)驗(yàn)用藥品的管理與試驗(yàn)質(zhì)量保證：臨床試驗(yàn)用藥物不得銷售。

4、多中心試驗(yàn)

在我國境內(nèi)開展多中心臨床試驗(yàn)的，經(jīng)臨床試驗(yàn)組長單位倫理審查后，其他成員單位認(rèn)可組長單位的審查結(jié)論，不再重復(fù)審查。

考點(diǎn)二、藥品注冊管理和審評審批制度改革(2015，B)(2016，A)(2016，X)(2016，X)(2016，A)(2016，X)(2017,A) (2017，B)(2017，B)(2017，B)共10分

1、藥品注冊申請的界定

提示：藥品注冊申請包括：(1)新藥和仿制藥申請;(2)進(jìn)口藥品申請;(3)補(bǔ)充申請;(4)再注冊申請。

2、聯(lián)合研制

(1)多個單位聯(lián)合研制的新藥，應(yīng)當(dāng)由其中的一個單位申請注冊，其他單位不得重復(fù)申請;

提示：需要聯(lián)合申請的，應(yīng)當(dāng)共同署名作為該新藥的申請人。

(2)新藥申請獲得批準(zhǔn)后每個品種，包括同一品種的不同規(guī)格，“只能”由一個單位生產(chǎn)。

3、藥品注冊分類

(1)中藥、天然藥物

(2)化學(xué)藥品

化學(xué)藥品注冊分類類別進(jìn)行調(diào)整，化學(xué)藥品新注冊分類共分為5個類別：

1類：境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥。指含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價值的藥品。

2類：境內(nèi)外均未上市的改良型新藥。指在已知活性成分的基礎(chǔ)上，對其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進(jìn)行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。

3類：境內(nèi)申請人仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品。該類藥品應(yīng)與原研藥品的質(zhì)量和療效一致。

原研藥品指境內(nèi)外首個獲準(zhǔn)上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的藥品。

4類：境內(nèi)申請人仿制已在境內(nèi)上市原研藥品的藥品。該類藥品應(yīng)與原研藥品的質(zhì)量和療效一致。

5類：境外上市的藥品申請?jiān)诰硟?nèi)上市。分為原研藥品和非原研藥品兩類。對應(yīng)原化學(xué)藥品注冊分類中的進(jìn)口藥品類別。

(3)治療用和預(yù)防用生物制品

4、藥品注冊申請審批程序

(1)新藥臨床試驗(yàn)申請與審批

我國有條件地接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。在境外多中心取得的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，符合中國藥品醫(yī)療器械注冊相關(guān)要求的，可用于在中國申報(bào)注冊申請。對在中國首次申請上市的藥品，注冊申請人應(yīng)提供是否存在人種差異的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

(2)新藥生產(chǎn)上市申請與審批

國家嚴(yán)格控制口服制劑改注射制劑，口服制劑能夠滿足臨床需求的，不批準(zhǔn)注射劑上市。嚴(yán)格控制肌內(nèi)注射制劑改靜脈注射制劑，肌內(nèi)注射制劑能夠滿足臨床需求的，不批準(zhǔn)靜脈注射制劑上市。大容量注射劑、小容量注射劑、注射用無菌粉針之間互改劑型的申請，無明顯臨床優(yōu)勢的不予批準(zhǔn)。

(3)仿制藥的申請與審批：仿制藥是指仿制已上市原研藥品的藥品，分為兩類，一是仿制境外已上市境內(nèi)未上市原研藥品，二是仿制境內(nèi)已上市原研藥品。仿制藥要求與原研藥品質(zhì)量和療效一致。如果已上市藥品的原研藥品無法追溯或者原研藥品已經(jīng)撤市的，建議不再申請仿制;如堅(jiān)持提出仿制藥申請，原則上不能以仿制藥的技術(shù)要求予以批準(zhǔn)，應(yīng)按照新藥的要求開展相關(guān)研究。

仿制藥要求與原研藥品具有相同的活性成分、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量，不強(qiáng)調(diào)處方工藝與原研藥品一致，但強(qiáng)調(diào)仿制藥品必須與原研藥品質(zhì)量和療效一致。申請注冊的仿制藥沒有達(dá)到與原研藥質(zhì)量和療效一致的，不予批準(zhǔn)。

(4)進(jìn)口藥品的申請與審批

《藥品注冊管理辦法》要求，申請進(jìn)口的藥品，應(yīng)當(dāng)獲得境外制藥廠商所在生產(chǎn)國家或者地區(qū)的上市許可;未在生產(chǎn)國家或者地區(qū)獲得上市許可，但經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局確認(rèn)該藥品安全、有效而且臨床需要的，可以批準(zhǔn)進(jìn)口。

5、開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)

國家藥品監(jiān)督管理部門允許藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員申請注冊新藥，在轉(zhuǎn)讓給企業(yè)生產(chǎn)時，只進(jìn)行生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場工藝核查和產(chǎn)品檢驗(yàn)，不再重復(fù)進(jìn)行藥品技術(shù)審評。授權(quán)的試點(diǎn)期限為三年。

6、特殊審批的有關(guān)規(guī)定

國家鼓勵研究創(chuàng)制新藥，對創(chuàng)制的新藥、治療疑難危重疾病的新藥實(shí)行特殊審批。對治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及公共衛(wèi)生方面等急需的藥品醫(yī)療器械，臨床試驗(yàn)早期、中期指標(biāo)顯示療效并可預(yù)測其臨床價值的，可附帶條件批準(zhǔn)上市，企業(yè)應(yīng)制定風(fēng)險管控計(jì)劃，按要求開展研究。罕見病治療藥品醫(yī)療器械注冊申請人可提出減免臨床試驗(yàn)的申請。對境外已批準(zhǔn)上市的罕見病治療藥品醫(yī)療器械，可附帶條件批準(zhǔn)上市，企業(yè)應(yīng)制定風(fēng)險管控計(jì)劃，按要求開展研究。

《新藥注冊特殊審批管理規(guī)定》規(guī)定，對符合下列情形的新藥注冊申請實(shí)行特殊審批：①未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑;②未在國內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品;③治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥;④治療尚無有效治療手段的疾病的新藥。

《關(guān)于藥品注冊審評審批若干政策的公告》規(guī)定，符合下列條件之一的，實(shí)行單獨(dú)排隊(duì)，加快審評審批：①防治艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病和罕見病等疾病的創(chuàng)新藥注冊申請;②兒童用藥注冊申請;③老年人特有和多發(fā)疾病用藥注冊申請;④列入國家科技重大專項(xiàng)和國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的藥品注冊申請;⑤使用先進(jìn)技術(shù)、創(chuàng)新治療手段、具有明顯治療優(yōu)勢的臨床急需用藥注冊申請;⑥轉(zhuǎn)移到中國境內(nèi)生產(chǎn)的創(chuàng)新藥注冊申請;⑦申請人在歐盟、美國同步申請并獲準(zhǔn)開展藥物臨床試驗(yàn)的新藥臨床試驗(yàn)申請，或在中國境內(nèi)用同一生產(chǎn)線生產(chǎn)并在歐盟、美國同步申請上市且已通過其藥品審批機(jī)構(gòu)現(xiàn)場檢查的藥品注冊申請;⑧臨床急需且專利到期前3年的藥品臨床試驗(yàn)申請和專利到期前1年的藥品生產(chǎn)申請。

7、藥品批準(zhǔn)文號的格式

(1)藥品批準(zhǔn)文號的格式

(2)藥品批準(zhǔn)文號的期限

8、新藥監(jiān)測期的有關(guān)規(guī)定

(1)新藥的監(jiān)測期可以根據(jù)現(xiàn)有的安全性研究資料和境內(nèi)外研究狀況確定，自“新藥批準(zhǔn)生產(chǎn)之日”起計(jì)算，最長“不得超過5年”。

(2)監(jiān)測期內(nèi)的新藥，“國藥監(jiān)部門”將“不再”受理其他企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進(jìn)口該藥的申請。

考點(diǎn)三、藥品上市后再評價

1、“國藥監(jiān)部門”組織藥學(xué)、醫(yī)學(xué)和其他技術(shù)人員，對“已經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥品”進(jìn)行再評價。

2、“國藥監(jiān)部門”對已經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)或者進(jìn)口的藥品，應(yīng)當(dāng)組織調(diào)查：

(1)對療效不確、不良反應(yīng)大或者其他原因危害人體健康的藥品，應(yīng)當(dāng)撤銷批準(zhǔn)文號或者進(jìn)口藥品注冊證書。

(2)已被撤銷批準(zhǔn)文號或者進(jìn)口藥品注冊證書的藥品，不得生產(chǎn)或者進(jìn)口、銷售和使用;

(2)已經(jīng)生產(chǎn)或者進(jìn)口的，由當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)部門監(jiān)督銷毀或者處理。

3、“國藥監(jiān)部門”對已批準(zhǔn)生產(chǎn)、銷售的藥品進(jìn)行再評價，根據(jù)藥品再評價結(jié)果，可以采取：(1)責(zé)令修改藥品說明書，暫停生產(chǎn)、銷售和使用的措施;

(2)對不良反應(yīng)大或者其他原因危害人體健康的藥品，應(yīng)當(dāng)撤銷該藥品的批準(zhǔn)證明文件。

考點(diǎn)四、中國上市藥品目錄集

《中國上市藥品目錄集》是國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布批準(zhǔn)上市藥品信息的載體，收錄批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥、改良型新藥、化學(xué)藥品新注冊分類的仿制藥以及通過質(zhì)量和療效一致性評價藥品的具體信息。

(一)收錄藥品的范圍和基本信息

《中國上市藥品目錄集》收錄藥品的范圍包括四類，一是基于完整規(guī)范的安全性和有效性的研究數(shù)據(jù)獲得批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥、改良型新藥及進(jìn)口原研藥品;二是按化學(xué)藥品新注冊分類批準(zhǔn)的仿制藥;三是通過質(zhì)量和療效一致性評價的藥品;四是經(jīng)食品藥品監(jiān)管總局評估確定具有安全性和有效性的其他藥品。對符合收錄范圍的藥品，食品藥品監(jiān)管總局經(jīng)評估認(rèn)定后納入本目錄集。新批準(zhǔn)上市或通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的藥品，載入中國上市藥品目錄集，注明創(chuàng)新藥、改良型新藥及與原研藥品質(zhì)量和療效一致的仿制藥等屬性和藥品信息。

(二)目錄相關(guān)術(shù)語

1.參比制劑和標(biāo)準(zhǔn)制劑

參比制劑(，簡稱RLD)是指在我國批準(zhǔn)上市，用于仿制藥注冊申請的參照藥品。通常是具有完整規(guī)范的安全性和有效性研究數(shù)據(jù)的藥品。

對具有相同活性成分、劑型、給藥途徑、規(guī)格的藥品，由于釋藥機(jī)理或適應(yīng)癥等不同，可確定為不同的參比制劑。

標(biāo)準(zhǔn)制劑(簡稱RS)是指在我國批準(zhǔn)上市，用于人體生物等效性研究的對照藥品。通常最大規(guī)格的參比制劑被確定為標(biāo)準(zhǔn)制劑，如果最大規(guī)格在健康受試者中存在安全隱患或其他原因，可指定其他規(guī)格的參比制劑為標(biāo)準(zhǔn)制劑。為保證標(biāo)準(zhǔn)制劑的可獲得性，必要時可指定新的標(biāo)準(zhǔn)制劑。

參比制劑和標(biāo)準(zhǔn)制劑由食品藥品監(jiān)管總局基于藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性確定，必要時組織老師討論。

2.治療等效相關(guān)術(shù)語

(1)藥學(xué)等效藥品

藥學(xué)等效藥品應(yīng)具有相同的活性成分、劑型、規(guī)格和給藥途徑，但形狀、刻痕、釋放機(jī)理、包裝、輔料(包括著色劑、矯味劑、防腐劑)、有效期、說明書及貯藏條件等可能存在差異。

(2)治療等效藥品

藥學(xué)等效藥品如果同時還具有生物等效，則是治療等效藥品，可認(rèn)為具有與參比制劑相同的臨床有效性和安全性。治療等效藥品也可能在一些其他特性上有所不同，如形狀、刻痕、釋放機(jī)理、包裝、輔料(包括著色劑、矯味劑、防腐劑)、有效期、說明書及貯藏條件等。

(3)治療等效性評價代碼

為幫助使用者快速了解收錄的藥品是否與標(biāo)準(zhǔn)制劑具有治療等效(兼具藥學(xué)等效和生物等效的藥品治療等效)，參照國際經(jīng)驗(yàn)，《中國上市藥品目錄集》設(shè)定了治療等效性評價代碼(簡稱TE代碼)。TE代碼包含1至2個子母，首字母代表藥學(xué)等效藥品是否具有治療等效性，第二個字母代表其他評價信息。

TE代碼的首字母A或B分別代表兩個類別：

A：與其他藥學(xué)等效藥品具有治療等效性的藥品，包括：

①不存在明確或潛在的生物等效性問題的藥品，其中口服劑型標(biāo)識為AA，霧化溶液和粉末標(biāo)識為AN，油溶液注射劑標(biāo)識為AO，水溶液注射劑及某些非水溶液靜脈注射劑標(biāo)識為AP，局部用溶液標(biāo)識為AT;

②通過充分的體內(nèi)和/或體外研究數(shù)據(jù)證明生物等效的藥品，標(biāo)識為AB。

當(dāng)同一規(guī)格存在多個參比制劑時，通常表明它們之間不具有生物等效性，TE代碼將增加一位數(shù)字予以區(qū)分，如AB1、AB2等。若已證明某仿制藥與其仿制的參比制劑具有生物等效性，該仿制藥將獲得與之相同的3位代碼。標(biāo)示為A類，醫(yī)生和患者在臨床上可以用仿制藥替代原研藥。

B：目前認(rèn)為與其他藥學(xué)等效藥品不具有治療等效性。

TE代碼可根據(jù)研究和認(rèn)識水平的變化，進(jìn)行變更和調(diào)整。

目錄集收錄的獨(dú)家藥品暫不標(biāo)識TE代碼。

通過仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價的改劑型藥品、改規(guī)格藥品和改鹽基藥品暫不標(biāo)識TE代碼。

【例題-配伍選擇題】

A、再注冊申請 B、仿制藥申請

C、進(jìn)口藥品申請 D、補(bǔ)充申請

(1)生產(chǎn)國家藥品監(jiān)督管理部門已批準(zhǔn)上市的已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的注冊屬于：(B)

(2)進(jìn)口藥品批準(zhǔn)證明文件有效期滿后申請人擬繼續(xù)進(jìn)口的藥品屬于：( A )

(3)仿制藥注冊申請批準(zhǔn)后增加或者取消原批準(zhǔn)事項(xiàng)的注冊屬于：(D)

(4)境外生產(chǎn)的藥品在中國境內(nèi)上市銷售的注冊屬于：(C)

【例題-配伍選擇題】

A、化學(xué)藥品 B、進(jìn)口藥品

C、生物制品 D、中藥

根據(jù)《藥品注冊管理辦法》

(1)甲藥品批準(zhǔn)文號為國家準(zhǔn)字H20090022，其中H表示：(A)

(2)乙藥品批準(zhǔn)文號為國家準(zhǔn)字Z20090010，其中Z表示：(D)

(3)丙藥品批準(zhǔn)文號為國藥準(zhǔn)字S20123008，其中S表示：(C)