2017年執(zhí)業(yè)藥師考試藥物分析復(fù)習(xí)要點第九章芳酸及其酯類藥物的分析

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　　第九章 芳酸及其酯類藥物的分析

　　掌握阿司匹林及其制劑、對氨基水楊酸鈉的鑒別、雜質(zhì)檢查和含量測定方法。熟悉苯甲酸鈉的鑒別和含量測定方法。芳酸及其酯類藥物分子結(jié)構(gòu)的共性：既具有苯環(huán)，又有羧基。

　　第一節(jié) 阿司匹林及其制劑的分析

　　一、鑒別試驗

　　(一)三氯化鐵反應(yīng)

　　本類藥物水解后能產(chǎn)生酚羥基，可在中性或弱酸性條件下，與三氯化鐵試液反應(yīng)，生成紫堇色鐵配位化合物。

　　應(yīng)適宜的pH值為4～6，在強酸性溶液中配位化合物分解。本反應(yīng)極為靈敏，只需取稀溶液進行試驗;如取樣量大，產(chǎn)生顏色過深時，可加水稀釋后觀察。

　　(二)水解反應(yīng)

　　阿司匹林與碳酸鈉試液加熱水解，得水楊酸鈉及醋酸鈉，加過量稀硫酸酸化后，則析出白色水楊酸沉淀，并發(fā)生醋酸的臭氣。沉淀物于100～105°C干燥后，熔點為156～161°C。

　　(三)紅外吸收光譜法

　　波數(shù)(cm-1) 振動類型 歸屬

　　3300~2300 υOH 羥基

　　1760，1695 υC=O 羰基

　　1610，1580 υC=C 苯環(huán)

　　1310，1190 υC-O 酯基

　　二、特殊雜質(zhì)檢查

　　1.溶液的澄清度：利用溶解行為的差異，檢查原料藥中碳酸鈉試液不溶物。阿司匹林可溶于碳酸鈉試液，而雜質(zhì)不溶。不溶物雜質(zhì)：未反應(yīng)完全的酚類，或水楊酸精制時溫度過高，產(chǎn)生脫羧副反應(yīng)的苯酚，及合成中由副反應(yīng)生成的醋酸苯酯、水楊酸苯酯和乙酰水楊酸苯酯等。

　　2.水楊酸：由生產(chǎn)過程中乙?；煌耆蛸A藏過程中水解產(chǎn)生。水楊酸對人體有毒性，而且分子中酚羥基在空氣中被逐漸氧化成一系列醌型有色物質(zhì)，如淡黃、紅棕甚至深棕色，使阿司匹林成品變色。

　　檢查原理：利用阿司匹林結(jié)構(gòu)中無酚羥基，不能與高鐵鹽作用，而水楊酸則可與高鐵鹽反應(yīng)生成紫堇色，與一定量水楊酸對照液生成的色澤比較，不得更深。其限量為0.1%。

　　由于阿司匹林在制劑過程中又易水解為水楊酸，因此藥典規(guī)定阿司匹林片劑和腸溶片均按上述類似方法控制雜質(zhì)水楊酸的限量，限量分別為：0.3%和1.5%;阿司匹林栓(HPLC法)水楊酸限量：1.0%。

　　3.易炭化物：檢查被硫酸炭化呈色的微量有機雜質(zhì)。

　　三、含量測定

　　(一)酸堿滴定法

　　1. 直接滴定法 阿司匹林結(jié)構(gòu)中的游離羧基，可采用堿滴定液直接滴定。用于阿司匹林原料藥的含量測定。

　　方法：取本品約0.4g，精密稱定，加中性乙醇(對酚酞指示液顯中性)20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml的氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4。

　　討論：(1)用中性乙醇為溶劑，防止阿司匹林酯結(jié)構(gòu)在滴定時水解，致使測定結(jié)果偏高，故不用水為溶劑。

　　(2)強堿滴定弱酸，化學(xué)計量點偏堿性，故選用堿性區(qū)變色的酚酞。

　　(3)滴定時應(yīng)在不斷振搖下稍快地進行，以防止局部堿度過大而促使其水解。 (4)供試品中所含水楊酸超過規(guī)定限度時，則不宜用直接滴定法測定。

　　2. 兩步滴定法 用于阿司匹林片和阿司匹林腸溶片的含量測定。片劑中除了加入少量酒石酸或枸櫞酸穩(wěn)定劑外，制劑工藝過程中又可能有水解產(chǎn)物(水楊酸、醋酸)產(chǎn)生，因此不能采用直接滴定法，而采用先中和與供試品共存的酸，再將阿司匹林在堿性條件下水解后測定的兩步滴定法。

　　中和 精密稱取片粉適量(約相當(dāng)于阿司匹林0.3g)，加入中性乙醇溶解后，以酚酞為指示劑，滴加氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)至溶液顯粉紅色。此時中和了存在的游離酸，阿司匹林也同時成為鈉鹽。

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　　水解與測定 在中和后的供試品溶液中，加入定量過量的氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)40 ml，置水浴上加熱使酯結(jié)構(gòu)水解，迅速放冷至室溫，再用硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定剩余的堿，并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正。

　　式中：V0為空白試驗消耗硫酸量(ml);V為剩余滴定時消耗硫酸量(ml);

　　C為硫酸滴定液的濃度(mol/L);

　　W為供試品片粉量(g); 為平均片重(g)。

　　(二)高效液相色譜法

　　為分離原料藥和制劑中的雜質(zhì)、輔料以及穩(wěn)定劑等，中國藥典采用高效液相色譜法測定阿司匹林栓劑。

　　色譜條件 十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇-0.1%二乙胺-冰醋酸(40:60:4)為流動相，檢測波長280nm，內(nèi)標(biāo)為咖啡因。

　　系統(tǒng)適用性實驗 理論塔板數(shù)按阿司匹林計算不低于2000，阿司匹林、水楊酸、內(nèi)標(biāo)物質(zhì)分離度大于1.5。

　　第二節(jié) 對氨基水楊酸鈉的分析

　　一、鑒別

　　1.三氯化鐵反應(yīng) 本類藥物具有酚羥基，可在酸性條件下與三氯化鐵試液反應(yīng)，生成紫堇色鐵配位化合物，放置3小時不得發(fā)生沉淀。于5-氨基水楊酸鈉區(qū)別。

　　2.紅外光譜法：與對照圖譜一致

　　3.鈉鹽反應(yīng)

　　焰色反應(yīng) 鮮黃色

　　沉淀反應(yīng) 加醋酸氧鈾鋅試液生成黃色沉淀

　　二、間氨基酚檢查

　　對氨基水楊酸鈉常以間氨基酚為原料合成，成品中可能有未反應(yīng)完全的間氨基酚;對氨基水楊酸鈉又很不穩(wěn)定，遇濕、光或遇熱受潮時，失去CO2，生成間氨基酚，再被氧化變成紅棕色。間氨基酚的存在不僅導(dǎo)致變色，且有毒性，因此在檢查項下進行限量控制。

　　雙相滴定法 利用對氨基水楊酸鈉不溶于乙醚，而間氨基酚溶于乙醚的特性，用乙醚萃取間氨基酚，以鹽酸滴定液滴定。通過消耗鹽酸滴定液的量來控制間氨基酚的量。限量為0.02%。

　　三、含量測定

　　對氨基水楊酸具有芳伯氨基，采用亞硝酸鈉滴定法測定原料藥、腸溶片、注射劑含量，永停法指示終點。

　　第三節(jié) 苯甲酸鈉的分析

　　一、鑒別試驗

　　1.三氯化鐵反應(yīng)

　　苯甲酸的的中性溶液，與三氯化鐵試液生成堿式苯甲酸鐵鹽的赭色沉淀，加稀鹽酸沉淀變成白色。

　　2.分解產(chǎn)物的反應(yīng)

　　苯甲酸鈉置干燥試管中，加硫酸后，加熱，不炭化，但析出苯甲酸，在試管內(nèi)壁凝成白色升華物。

　　3.鈉鹽反應(yīng)

　　4. 紅外光譜法

　　二、含量測定——雙相滴定法

　　苯甲酸鈉為芳酸堿金屬鹽，易溶于水，其水溶液呈堿性，可用鹽酸滴定液滴定，但在滴定過程中析出的游離酸不溶于水，并且使滴定終點的pH突躍不明顯，不利于終點的正確判斷。因此，利用苯甲酸能溶于有機溶劑的性質(zhì)，在水相中加入與水不相混溶的有機溶劑，并置于分液漏斗中進行滴定反應(yīng)，將滴定過程中產(chǎn)生的苯甲酸不斷萃取入有機溶劑層中，減少苯甲酸在水中的濃度，使滴定反應(yīng)完全，終點清晰，同時可降低苯甲酸的離解。

　　方法：取本品1.5g，精密稱定，置分液漏斗中，加水25ml、乙醚50ml及甲基橙指示液2滴，用鹽酸滴定液(0.5mol/L)滴定，隨滴隨振搖，至水層顯橙紅色，分取水層，置具塞錐形瓶中，乙醚層用水5ml洗滌，洗液并入錐形瓶中，加乙醚20ml，繼續(xù)用鹽酸滴定液(0.5mol/L)滴定，隨滴定隨振搖，至水層顯持續(xù)的橙紅色。每1ml的鹽酸滴定液(0.5mol/L)相當(dāng)于72.06mg的C7H5NaO2。

　　苯甲酸鈉滴定產(chǎn)物為一弱酸，化學(xué)計量點處于偏酸性區(qū)域，選用甲基橙可正確指示滴定終點。

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