藥事管理與法規(guī)輔導(dǎo):化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求

      藥事管理與法規(guī)輔導(dǎo):化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求

　　(藥品注冊(cè)管理辦法附件2;國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第28號(hào)公布，自2007年10月1日起施行)

　　一、注冊(cè)分類

　　1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品：

　　(1)通過(guò)合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑;

　　(2)天然物質(zhì)中提取或者通過(guò)發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑;

　　(3)用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑;

　　(4)由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物;

　　(5)新的復(fù)方制劑;

　　(6)已在國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加國(guó)內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。

　　2.改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的制劑。

　　3.已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品：

　　(1)已在國(guó)外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑;

　　(2)已在國(guó)外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑;

　　(3)改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷售的制劑;

　　(4)國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國(guó)外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。

　　4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基(或者金屬元素)，但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。

　　5.改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。

　　6.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。

　　二、申報(bào)資料項(xiàng)目

　　(一)綜述資料

　　1.藥品名稱。

　　2.證明性文件。

　　3.立題目的與依據(jù)。

　　4.對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)。

　　5.藥品說(shuō)明書、起草說(shuō)明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。

　　6.包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。

　　(二)藥學(xué)研究資料

　　7.藥學(xué)研究資料綜述。

　　8.原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料;制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料。

　　9.確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

　　10.質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

　　11.藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說(shuō)明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對(duì)照品。

　　12.樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。

　　13.原料藥、輔料的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書。

　　14.藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

　　15.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

　　(三)藥理毒理研究資料

　　16.藥理毒理研究資料綜述。

　　17.主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

　　18.一般藥理學(xué)的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

　　19.急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

　　20.長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

　　21.過(guò)敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮膚、粘膜、肌肉等)刺激性等特殊安全性試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料。

　　22.復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

　　23.致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

　　24.生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

　　25.致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

　　26.依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

　　27.非臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

　　(四)臨床試驗(yàn)資料

　　28.國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述。

　　29.臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案。

　　30.臨床研究者手冊(cè)。

　　31.知情同意書樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件。

　　32.臨床試驗(yàn)報(bào)告。

　　三、申報(bào)資料項(xiàng)目說(shuō)明

　　1.資料項(xiàng)目1藥品名稱：包括通用名、化學(xué)名、英文名、漢語(yǔ)拼音，并注明其化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子量、分子式等。新制定的名稱，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明命名依據(jù)。

　　2.資料項(xiàng)目2證明性文件：

　　(1)申請(qǐng)人機(jī)構(gòu)合法登記證明文件(營(yíng)業(yè)執(zhí)照等)、《藥品生產(chǎn)許可證》及變更記錄頁(yè)、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書復(fù)印件，申請(qǐng)生產(chǎn)時(shí)應(yīng)當(dāng)提供樣品制備車間的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書復(fù)印件;

　　(2)申請(qǐng)的藥物或者使用的處方、工藝、用途等專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說(shuō)明，以及對(duì)他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明;

　　(3)麻醉藥品、精神藥品和放射性藥品需提供研制立項(xiàng)批復(fù)文件復(fù)印件;

　　(4)完成臨床試驗(yàn)后申報(bào)生產(chǎn)時(shí)應(yīng)當(dāng)提供《藥物臨床試驗(yàn)批件》復(fù)印件及臨床試驗(yàn)用藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);

　　(5)申請(qǐng)制劑的，應(yīng)提供原料藥的合法來(lái)源證明文件，包括原料藥的批準(zhǔn)證明文件、藥品標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營(yíng)業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復(fù)印件;

　　(6)直接接觸藥品的包裝材料和容器的《藥品包裝材料和容器注冊(cè)證》或者《進(jìn)口包裝材料和容器注冊(cè)證》復(fù)印件。

　　3.資料項(xiàng)目3立題目的與依據(jù)：包括國(guó)內(nèi)外有關(guān)該品研發(fā)、上市銷售現(xiàn)狀及相關(guān)文獻(xiàn)資料或者生產(chǎn)、使用情況，制劑研究合理性和臨床使用必需性的綜述。

　　4.資料項(xiàng)目4對(duì)研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)：包括申請(qǐng)人對(duì)主要研究結(jié)果進(jìn)行的總結(jié)，并從安全性、有效性、質(zhì)量可控性等方面對(duì)所申報(bào)品種進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

　　5.資料項(xiàng)目5藥品說(shuō)明書、起草說(shuō)明及相關(guān)參考文獻(xiàn)：包括按有關(guān)規(guī)定起草的藥品說(shuō)明書、說(shuō)明書各項(xiàng)內(nèi)容的起草說(shuō)明、相關(guān)文獻(xiàn)。

　　6.資料項(xiàng)目7藥學(xué)研究資料綜述：是指所申請(qǐng)藥物的藥學(xué)研究(合成工藝、劑型選擇、處方篩選、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定、穩(wěn)定性研究等)的試驗(yàn)和國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料的綜述。

　　7.資料項(xiàng)目8原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料：包括工藝流程和化學(xué)反應(yīng)式、起始原料和有機(jī)溶媒、反應(yīng)條件(溫度、壓力、時(shí)間、催化劑等)和操作步驟、精制方法、主要理化常數(shù)及階段性的數(shù)據(jù)積累結(jié)果等，并注明投料量和收得率以及工藝過(guò)程中可能產(chǎn)生或引入的雜質(zhì)或其他中間產(chǎn)物，尚應(yīng)包括對(duì)工藝驗(yàn)證的資料。

　　制劑處方及工藝研究資料：應(yīng)包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及驗(yàn)證資料。

　　8.資料項(xiàng)目10質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料：包括理化性質(zhì)、純度檢查、溶出度、含量測(cè)定及方法學(xué)驗(yàn)證及階段性的數(shù)據(jù)積累結(jié)果等。

　　9.資料項(xiàng)目11藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說(shuō)明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對(duì)照品：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版的格式，并使用其術(shù)語(yǔ)和計(jì)量單位。所用試藥、試液、緩沖液、滴定液等，應(yīng)當(dāng)采用現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》收載的品種及濃度，有不同的，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明。提供的標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)另附資料，說(shuō)明其來(lái)源、理化常數(shù)、純度、含量及其測(cè)定方法和數(shù)據(jù)。

　　藥品標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明應(yīng)當(dāng)包括標(biāo)準(zhǔn)中控制項(xiàng)目的選定、方法選擇、檢查及純度和限度范圍等的制定依據(jù)。

　　10.資料項(xiàng)目12樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書：指申報(bào)樣品的自檢報(bào)告。臨床試驗(yàn)前報(bào)送資料時(shí)提供至少1批樣品的自檢報(bào)告，完成臨床試驗(yàn)后報(bào)送資料時(shí)提供連續(xù)3批樣品的自檢報(bào)告。

　　11.資料項(xiàng)目14藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料：包括影響因素試驗(yàn)、采用直接接觸藥物的包裝材料和容器共同進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)。

　　12.資料項(xiàng)目16藥理毒理研究資料綜述：是指所申請(qǐng)藥物的藥理毒理研究(包括藥效學(xué)、作用機(jī)制、一般藥理、毒理、藥代動(dòng)力學(xué)等)的試驗(yàn)和國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料的綜述。

　　13.資料項(xiàng)目27非臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料：是指所申請(qǐng)藥物的體外和體內(nèi)(動(dòng)物)藥代動(dòng)力學(xué)(吸收、代謝、分布、排泄)試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料。

　　14.資料項(xiàng)目28國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述：是指國(guó)內(nèi)外有關(guān)該品種臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)、摘要及近期追蹤報(bào)道的綜述。

　　15.資料項(xiàng)目29臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案：臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案應(yīng)對(duì)擬定的適應(yīng)癥、用法用量等臨床試驗(yàn)的重要內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)描述，并有所報(bào)送的研究資料支持。臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案應(yīng)科學(xué)、完整，并有對(duì)與擬定試驗(yàn)的潛在風(fēng)險(xiǎn)和收益相關(guān)的非臨床和臨床資料進(jìn)行的重要分析的綜合性摘要。

　　16.資料項(xiàng)目30臨床研究者手冊(cè)：是指所申請(qǐng)藥物已有的臨床試驗(yàn)資料和非臨床試驗(yàn)資料的摘要匯編，目的是向研究者和參與試驗(yàn)的其他人員提供資料，幫助他們了解試驗(yàn)藥物的特性和臨床試驗(yàn)方案。研究者手冊(cè)應(yīng)當(dāng)簡(jiǎn)明、客觀。

　　四、臨床試驗(yàn)要求

　　1.屬注冊(cè)分類1和2的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

　　(1)臨床試驗(yàn)的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最低病例數(shù)要求;

　　(2)臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)(試驗(yàn)組)要求：

　　I期為20至30例，II期為100例，III期為300例，IV期為2000例。

　　(3)避孕藥的I期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)按照本辦法的規(guī)定進(jìn)行;II期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)完成至少100對(duì)6個(gè)月經(jīng)周期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);III期臨床試驗(yàn)完成至少1000例12個(gè)月經(jīng)周期的開放試驗(yàn);IV期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。

　　2.屬注冊(cè)分類3和4的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和至少100對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。多個(gè)適應(yīng)癥的，每個(gè)主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對(duì)。避孕藥應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和至少500例12個(gè)月經(jīng)周期的開放試驗(yàn)。

　　屬于下列二種情況的，可以免予進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究：

　　(1)局部用藥，且僅發(fā)揮局部治療作用的制劑;

　　(2)不吸收的口服制劑。

　　3.屬注冊(cè)分類5的，臨床試驗(yàn)按照下列原則進(jìn)行：

　　(1)口服固體制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，一般為18至24例;

　　(2)難以進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)的口服固體制劑及其他非口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì);

　　(3)緩釋、控釋制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行單次和多次給藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)的對(duì)比研究和必要的治療學(xué)相關(guān)的臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì);

　　(4)注射劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的臨床試驗(yàn)。需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，單一活性成份注射劑，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì);多組份注射劑，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為300例(試驗(yàn)藥);脂質(zhì)體、微球、微乳等注射劑，應(yīng)根據(jù)注冊(cè)分類1和2的要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

　　4.對(duì)于注冊(cè)分類6中的口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，一般為18至24例。

　　需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)。

　　5.減免臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)在申請(qǐng)藥品注冊(cè)時(shí)一并提出，并詳細(xì)列出減免臨床試驗(yàn)的理由及相關(guān)資料。對(duì)于已批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，除《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定可以減免臨床試驗(yàn)的情況外，一般不再批準(zhǔn)減免試驗(yàn)。如完成臨床試驗(yàn)確有困難的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提出申請(qǐng)，詳細(xì)說(shuō)明減免臨床試驗(yàn)的依據(jù)和方案，從臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)、試驗(yàn)入組病人情況等各個(gè)方面論證其合理性。

　　6.臨床試驗(yàn)對(duì)照藥品應(yīng)當(dāng)是已在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品。對(duì)必須要從國(guó)外購(gòu)進(jìn)的藥品，需經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，并經(jīng)口岸藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)合格方可用于臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)陽(yáng)性對(duì)照藥品的選擇一般應(yīng)按照以下順序進(jìn)行：

　　(1)原開發(fā)企業(yè)的品種;

　　(2)具有明確臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的同品種;

　　(3)活性成份和給藥途徑相同，但劑型不同的品種;

　　(4)作用機(jī)制相似，適應(yīng)癥相同的其他品種。

　　五、進(jìn)口化學(xué)藥品申報(bào)資料和要求

　　(一)申報(bào)資料項(xiàng)目要求

　　1.申報(bào)資料按照化學(xué)藥品《申報(bào)資料項(xiàng)目》要求報(bào)送。申請(qǐng)未在國(guó)內(nèi)外獲準(zhǔn)上市銷售的藥品，按照注冊(cè)分類1的規(guī)定報(bào)送資料;其他品種按照注冊(cè)分類3的規(guī)定報(bào)送資料。也可以報(bào)送ICH規(guī)定的CTD資料，但“綜述資料”部分應(yīng)按照化學(xué)藥品《申報(bào)資料項(xiàng)目》要求報(bào)送。屬于注冊(cè)分類1的藥物，應(yīng)當(dāng)至少是已在國(guó)外進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)的藥物。

　　2.資料項(xiàng)目5藥品說(shuō)明書、起草說(shuō)明及相關(guān)參考文獻(xiàn)，尚需提供生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)核準(zhǔn)的原文說(shuō)明書，在生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)上市使用的說(shuō)明書實(shí)樣，并附中文譯本。資料項(xiàng)目6尚需提供該藥品在生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)上市使用的包裝、標(biāo)簽實(shí)樣。

　　3.資料項(xiàng)目28應(yīng)當(dāng)報(bào)送該藥品在生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)為申請(qǐng)上市銷售而進(jìn)行的全部臨床試驗(yàn)的資料。

　　4.全部申報(bào)資料應(yīng)當(dāng)使用中文并附原文，其他文種的資料可附后作為參考。中文譯文應(yīng)當(dāng)與原文內(nèi)容一致。

　　5.藥品標(biāo)準(zhǔn)的中文本，必須符合中國(guó)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的格式。

　　(二)資料項(xiàng)目2證明性文件的要求和說(shuō)明

　　1.資料項(xiàng)目2證明性文件包括以下資料：

　　(1)生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許藥品上市銷售及該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件、公證文書及其中文譯本。

　　屬于注冊(cè)分類1的藥物，證明文件可于完成在中國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)后，與臨床試驗(yàn)報(bào)告一并報(bào)送;但在申報(bào)臨床試驗(yàn)時(shí)，必須提供藥品生產(chǎn)國(guó)家或地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的該藥物的生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件。

　　(2)由境外制藥廠商常駐中國(guó)代表機(jī)構(gòu)辦理注冊(cè)事務(wù)的，應(yīng)當(dāng)提供《外國(guó)企業(yè)常駐中國(guó)代表機(jī)構(gòu)登記證》復(fù)印件。

　　境外制藥廠商委托中國(guó)代理機(jī)構(gòu)代理申報(bào)的，應(yīng)當(dāng)提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國(guó)代理機(jī)構(gòu)的《營(yíng)業(yè)執(zhí)照》復(fù)印件。

　　(3)申請(qǐng)的藥物或者使用的處方、工藝等專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說(shuō)明，以及對(duì)他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明。

　　2.說(shuō)明：

　　(1)申請(qǐng)人提供的國(guó)家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許藥品上市銷售及該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件，應(yīng)當(dāng)符合世界衛(wèi)生組織推薦的統(tǒng)一格式。其他格式的文件，必須經(jīng)所在國(guó)公證機(jī)構(gòu)公證及駐所在國(guó)中國(guó)使領(lǐng)館認(rèn)證。

　　(2)在一地完成制劑生產(chǎn)由另一地完成包裝的，應(yīng)當(dāng)提供制劑廠或包裝廠所在國(guó)家或地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許藥品上市銷售及該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件。

　　(3)未在生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)獲準(zhǔn)上市銷售的，可以提供持證商總部所在國(guó)或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許藥品上市銷售及該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件。提供持證商總部所在國(guó)或者地區(qū)以外的其他國(guó)家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許藥品上市銷售及該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件的，經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)可。

　　(4)原料藥可提供生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許該原料藥上市銷售及該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件。也可提供歐洲藥典適用性證明文件(CEP，Certificate of Suitability to the Monographs of the European Pharmacopeia)與附件，或者該原料藥主控系統(tǒng)文件(DMF，Drug Master File)的文件號(hào)以及采用該原料藥的制劑已在國(guó)外獲準(zhǔn)上市的證明文件及該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件。

　　(5)申請(qǐng)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的，應(yīng)提供其臨床試驗(yàn)用藥物在符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的條件下制備的情況說(shuō)明。

　　(6)對(duì)于生產(chǎn)國(guó)家或地區(qū)按食品管理的原料藥或者制劑，應(yīng)提供該國(guó)家或地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的該生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件，或有關(guān)機(jī)構(gòu)出具的該生產(chǎn)企業(yè)符合ISO9000質(zhì)量管理體系的證明文件，和該國(guó)家或者地區(qū)有關(guān)管理機(jī)構(gòu)允許該品種上市銷售的證明文件。

　　(三)在中國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的要求

　　1.申請(qǐng)未在國(guó)內(nèi)外獲準(zhǔn)上市銷售的藥物，應(yīng)當(dāng)按照注冊(cè)分類1的規(guī)定進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

　　2.申請(qǐng)已在國(guó)外上市銷售但尚未在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品，應(yīng)當(dāng)按照注冊(cè)分類3的規(guī)定進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

　　3.申請(qǐng)與國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型不同，但給藥途徑相同的藥品，如果其資料項(xiàng)目28符合要求，可以按照注冊(cè)分類5的規(guī)定進(jìn)行臨床試驗(yàn);不符合要求的，應(yīng)當(dāng)按照注冊(cè)分類3的規(guī)定進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

　　4.申請(qǐng)已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的制劑，如果其資料項(xiàng)目28符合要求，可以按照注冊(cè)分類6的規(guī)定進(jìn)行臨床試驗(yàn);不符合要求的，應(yīng)當(dāng)按照注冊(cè)分類3的規(guī)定進(jìn)行臨床試驗(yàn)。申請(qǐng)已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥不需進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

　　5.單獨(dú)申請(qǐng)進(jìn)口尚無(wú)中國(guó)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，應(yīng)當(dāng)使用其制劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

　　六、放射性藥品申報(bào)資料和要求

　　(一)申報(bào)資料項(xiàng)目要求

　　1.申報(bào)放射性藥品：應(yīng)當(dāng)按照放射化學(xué)品、藥盒及制劑，參照化學(xué)藥品相應(yīng)類別及《申報(bào)資料項(xiàng)目》要求分別組織申報(bào)資料。其中資料項(xiàng)目22、26可以免報(bào)。

　　2.申報(bào)診斷用放射性藥品：可免報(bào)資料24、25.

　　3.申報(bào)放射化學(xué)品、藥盒：可免報(bào)資料項(xiàng)目17、18.申報(bào)藥盒時(shí)還應(yīng)報(bào)送制劑項(xiàng)下要求的資料。

　　(二)申報(bào)資料項(xiàng)目說(shuō)明

　　1.資料項(xiàng)目8按下列要求報(bào)送：

　　(1)放射化學(xué)品：應(yīng)提供所用核素生產(chǎn)方式的選定、照射條件、核反應(yīng)式、輻照后靶材料的化學(xué)處理工藝(附化學(xué)反應(yīng)式及工藝流程圖)，詳細(xì)操作步驟，可能產(chǎn)生的放射性核雜質(zhì)，精制(純化)方法，所用化學(xué)試劑(特別是靶材料)的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)及分析測(cè)試數(shù)據(jù)，國(guó)內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)資料。

　　(2)藥盒：應(yīng)提供藥盒處方選定的依據(jù)及制備工藝路線、反應(yīng)條件、操作步驟，藥盒中各組份原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。若某一組份為自行制備，應(yīng)提供詳細(xì)的合成路線選定的依據(jù)、合成工藝流程、化學(xué)反應(yīng)式、反應(yīng)條件、操作步驟、投料量、收得率及可能產(chǎn)生或夾雜的雜質(zhì)，各步中間體質(zhì)控方法，最終產(chǎn)品精制(純化)的方法，原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)資料。

　　(3)制劑：應(yīng)提供制劑的處方選定的依據(jù)、制備工藝、反應(yīng)條件、操作步驟、精制或純化的方法，原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及分析測(cè)試數(shù)據(jù)，國(guó)內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)資料。

　　2.資料項(xiàng)目9按下列要求報(bào)送：

　　(1)放射化學(xué)品：應(yīng)當(dāng)提供其結(jié)構(gòu)確證的試驗(yàn)資料(圖譜、數(shù)據(jù)及綜合解析等)以及國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料。若含有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)尚未收載的放射性核素，還應(yīng)提供該核素的衰變綱圖，確證其核性質(zhì)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)(或圖譜)以及與國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的該核素的核性質(zhì)進(jìn)行比較的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

　　(2)藥盒：應(yīng)提供藥盒的詳細(xì)組份及其用量，并說(shuō)明各組份在藥盒中的作用。自行制備的組份，應(yīng)當(dāng)提供其結(jié)構(gòu)確證的試驗(yàn)資料(圖譜、數(shù)據(jù)及綜合解析等)以及國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料。

　　(3)制劑：應(yīng)當(dāng)提供確證其結(jié)構(gòu)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。如確有困難，應(yīng)說(shuō)明理由，并進(jìn)行合理推斷可能存在的結(jié)構(gòu)或引用文獻(xiàn)依據(jù)。

　　3.資料項(xiàng)目10按下列要求報(bào)送：

　　(1)放射化學(xué)品：應(yīng)當(dāng)根據(jù)樣品的特性和具體情況確定理化常數(shù)研究項(xiàng)目、純度檢查內(nèi)容、含量測(cè)定方法以及方法確定的依據(jù)等。如：放射性核純度及主要核雜質(zhì)的含量、放射性活度、化學(xué)純度等，并提供詳細(xì)測(cè)定方法和測(cè)定數(shù)據(jù)。

　　(2)藥盒：應(yīng)提供性狀、鑒別、溶液的澄清度、pH值等分析測(cè)試方法、原理及數(shù)據(jù)，主要組份含量測(cè)定方法的選定及試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)，無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查方法及限度的研究資料。

　　(3)制劑：應(yīng)當(dāng)提供理化性質(zhì)、性狀、鑒別及原理、pH值、放射性核純度(包括主要核雜質(zhì))、放射化學(xué)純度、放射性活度、化學(xué)純度的測(cè)定方法及試驗(yàn)數(shù)據(jù)等資料。若為注射液還應(yīng)提供無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查方法及數(shù)據(jù)，細(xì)菌內(nèi)毒素限度規(guī)定的依據(jù)等資料。

　　4.資料項(xiàng)目17按下列要求報(bào)送：

　　(1)診斷用放射性藥品：應(yīng)當(dāng)提供實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的靶器官及全身顯像或模擬臨床功能測(cè)定試驗(yàn)的研究方法、試驗(yàn)條件和結(jié)果解釋等資料，試驗(yàn)觀察各時(shí)限的顯像或功能測(cè)定結(jié)果的圖像照片或其復(fù)印件。

　　(2)治療用放射性藥品：應(yīng)當(dāng)提供治療主要適應(yīng)癥的動(dòng)物模型試驗(yàn)資料，并提供本品或同類藥物國(guó)內(nèi)外有關(guān)藥效學(xué)研究的詳細(xì)文獻(xiàn)資料。

　　5.資料項(xiàng)目19按下列要求報(bào)送：

　　注冊(cè)分類1和3的放射性藥品主要原料，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行小鼠急性毒性試驗(yàn)，藥盒及制劑可進(jìn)行異常毒性試驗(yàn)。若主要原料的合成精制產(chǎn)量有限，臨床用量又極微，也可采用異常毒性試驗(yàn)。

　　6.資料項(xiàng)目20按下列要求報(bào)送：

　　(1)注冊(cè)分類1的治療用放射性藥品，應(yīng)當(dāng)提供大鼠和狗的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料，醫(yī)學(xué)內(nèi)照射吸收劑量(MIRD)的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

　　(2)注冊(cè)分類1的診斷、治療用放射性藥品，應(yīng)當(dāng)提供藥品中放射性核素完全衰變后的內(nèi)照射吸收劑量，人體靶器官和非靶器官的吸收劑量的估算或國(guó)外相同或同類藥物的文獻(xiàn)資料。

　　(三)臨床試驗(yàn)要求

　　放射性藥品的臨床試驗(yàn)，一般按照化學(xué)藥品相應(yīng)類別的要求進(jìn)行。特殊情況下，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)在滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的情況下可適當(dāng)調(diào)整。

　　(四)定義

　　本要求中所指的放射化學(xué)品、藥盒及制劑的定義如下：

　　放射化學(xué)品：系指直接用于放射性藥品制劑的制備，含有放射性核素的物質(zhì)。

　　藥盒：系指與放射化學(xué)品配套使用，臨用前快速配制放射性藥品的一組待標(biāo)記配體、還原劑、氧化劑、分離劑等組份的總稱。

　　制劑：系指放射性核素與其他原料經(jīng)過(guò)加工后制成的放射性藥品。