2018執(zhí)業(yè)藥師《西藥一》重要考點(diǎn)總結(jié)：第四章第一節(jié)

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第4章 藥物滅菌制劑和其他制劑與臨床應(yīng)用

第一節(jié) 滅菌制劑

考點(diǎn)一：滅菌制劑和無菌制劑的分類(2015年A型題，共1分)

注射用制劑，如小容量注射劑、大容量輸液、凍干粉針等;

眼用制劑，如滴眼液、眼用膜劑、眼膏和眼用凝膠等;

植入型制劑，如植入片、植入棒、植入微球、原位凝膠等;

創(chuàng)面用制劑，如潰瘍、燒傷及外傷用溶液、凝膠、軟膏劑和氣霧劑等，

手術(shù)用制劑，如沖洗劑、止血海綿劑和骨蠟等。

考點(diǎn)二：滅菌制劑和無菌制劑的一般質(zhì)量要求

①無菌;②無熱原;③可見異物和不溶性微粒，應(yīng)符合藥典規(guī)定;④安全性高;⑤滲透壓應(yīng)和血漿的滲透壓相等或接近;⑥pH應(yīng)和血液或組織的pH相等或相近;⑦具有一定的穩(wěn)定性;⑧其降壓物質(zhì)需符合規(guī)定。

考點(diǎn)三：注射劑的分類和特點(diǎn)

1.注射劑的分類

(1)注射液：系指原料藥物或與適宜的輔料制成的供注入體內(nèi)的無菌液體制劑。包括溶液型、乳狀液型或混懸型等注射液。用于皮下注射、皮內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等。中藥不宜制成混懸型注射液。

(2)注射用無菌粉末：供臨用前用無菌溶液配制成注射液的無菌粉末或無菌塊狀物。用注射用溶劑配制后注射或靜脈輸液配制后靜脈滴注。

(3)注射用濃溶液：供臨用前稀釋后靜脈滴注用的無菌濃溶液。生物制品不宜制成注射用濃溶液。

2.注射劑的特點(diǎn)

(1)藥效迅速、劑量準(zhǔn)確、作用可靠。(2)可適用于不宜口服給藥的患者和不宜口服的藥物。(3)可發(fā)揮局部定位作用。但注射給藥不方便，注射時(shí)易引起疼痛。(4)易發(fā)生交叉污染、安全性不及口服制劑。(5)制造過程復(fù)雜，對(duì)生產(chǎn)的環(huán)境及設(shè)備要求高，生產(chǎn)費(fèi)用較大，價(jià)格較高。

考點(diǎn)四：注射劑的質(zhì)量要求

(1)pH：pH應(yīng)和血液或組織的pH相或相近，一般控制在4-9的范圍內(nèi)。同一品種的 pH允許差異范圍不超過±1.0。

(2)滲透壓：用量大、靜脈注射劑應(yīng)具有與血漿相同或略偏高的滲透壓。

(3)穩(wěn)定性：應(yīng)具有必要的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，確保產(chǎn)品在貯存期內(nèi)安全有效。

(4)安全性：注射劑必須對(duì)機(jī)體無毒性、無刺激性，降壓物質(zhì)需符合規(guī)定，確保安全。

(5)澄明：溶液型注射液應(yīng)澄明，不得含有可見的異物或不溶性微粒。

(6)無菌：注射劑內(nèi)不應(yīng)含有任何活的微生物。

(7)無熱原：注射劑內(nèi)不應(yīng)含熱原，熱原檢查必須符合規(guī)定。

考點(diǎn)五：注射劑的溶劑(2017年B型題，共2分)

1.制藥用水

(1)純化水：純化水為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得的制藥用水，不含任何附加劑。純化水不得用于注射劑的配制與稀釋。

(2)注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水，是最常用的注射用溶劑。注射用水可作為注射劑、滴眼劑等的溶劑或稀釋劑及容器的清洗溶劑。

(3)滅菌注射用水：為注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得，不含任何添加劑。主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。

(4)注射用水的質(zhì)量要求：除一般蒸餾水的檢查項(xiàng)目，如pH、氯化物、氨、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、易氧化物、二氧化碳、不揮發(fā)物及重金屬均應(yīng)符合規(guī)定外，還必須通過細(xì)菌內(nèi)毒素(熱原)檢查和無菌檢查。

2.注射用油

常用大豆油、茶油、麻油等植物油。

3.其他注射用溶劑

(1)乙醇：可供肌內(nèi)與靜脈注射，濃度不超過10%

(2)丙二醇(PG)：可供肌內(nèi)與靜脈注射，常與水制成復(fù)合溶劑，常用濃度為10%-60%

(3)聚乙二醇(PEG)： PEG 300、PEG 400均可用作注射用溶劑。

(4)甘油：可供肌內(nèi)與靜脈注射，濃度一般為1%-50%。不單獨(dú)作注射劑溶劑用。

考點(diǎn)六：注射劑的附加劑(2016年A型題，共3分)

①增溶劑、潤濕劑或乳化劑：吐溫、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮PVP)、卵磷脂、普朗尼克等。

②緩沖劑：醋酸，醋酸鈉、枸櫞酸，枸櫞酸鈉、乳酸、酒石酸、酒石酸鈉。

③助懸劑：羧甲基纖維素、明膠、果膠。

④鰲合劑：乙二胺四乙酸二鈉(EDTA·2Na)

⑤抗氧劑：亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉。

⑥抑菌劑：三氯叔丁醇、尼泊金、硝酸苯汞、苯酚、甲酚、氯甲酚。

⑦局麻劑：鹽酸普魯卡因、利多卡因。

⑧滲透壓調(diào)節(jié)劑：氯化鈉、葡萄糖、甘油。

⑨穩(wěn)定劑：肌酐、甘氨酸、煙酰胺、辛酸鈉。

⑩填充劑：乳糖、甘露醇、甘氨酸。

⑪ 保護(hù)劑：乳糖、蔗糖、麥芽糖。

考點(diǎn)七：熱原

熱原是微生物產(chǎn)生的一種內(nèi)毒素，能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的致熱物質(zhì)。大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生熱原，致熱能力最強(qiáng)的是革蘭陰性桿菌。霉菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。熱原是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)所組成的復(fù)合物，脂多糖是內(nèi)毒素的主要成分和致熱中心，具有特別強(qiáng)的熱原活性，大致可以認(rèn)為內(nèi)毒素=熱原=脂多糖。

1.熱原的性質(zhì)

(1)耐熱性：熱原的耐熱性較強(qiáng)，一般經(jīng)60℃加熱1h不受影響，100℃也不會(huì)發(fā)生熱解，但在120℃下加熱4h能破壞98%左右，在180℃～200℃干熱2h或250℃ 30～45min或650℃ 1min可使熱原徹底破壞。在通常采用的注射劑滅菌條件下，熱原不能被完全破壞。

(2)過濾性：不能被一般濾器除去，可被活性炭等吸附劑吸附，藥液除熱原主要方法。

(3)水溶性：由于磷脂結(jié)構(gòu)上連接有多糖，所以熱原溶于水;

(4)不揮發(fā)性：熱原本身無揮發(fā)性，但溶于水，蒸餾時(shí)易被水霧帶入蒸餾水，注意防止，可用蒸餾法制備無熱原注射用水。

(5)其他：熱原能被強(qiáng)酸堿強(qiáng)氧化劑破壞，因此用酸堿處理舊輸液瓶，除掉熱原。熱原在水溶液中帶有電荷，也可被某些離子交換樹脂所吸附。

2.熱原的污染途徑

溶劑帶入，注射劑被熱原污染的主要途徑;原輔料帶入;容器或用具帶入;制備過程帶入;使用過程帶入。

3.熱原的除去方法

(1)除去藥液或溶劑中熱原的方法：①吸附法;②離子交換法;③凝膠濾過法;④超濾法;⑤反滲透法;⑥其他方法：采用兩次以上濕熱滅菌法，或適當(dāng)提高滅菌溫度和時(shí)間。微波也可破壞熱原。

(2)除去容器或用具上熱原的方法：①高溫法;②酸堿法。

考點(diǎn)八：溶解度與溶出速度

1.影響溶解度的因素

①藥物分子結(jié)構(gòu)與溶劑：極性相似者相溶。②溫度影響：溫度對(duì)溶解度的影響取決于溶解過程是吸熱過程還是放熱過程。摩爾溶解熱△Hf>0為吸熱過程，溶解度隨溫度升高而升高;△Hf<0為放熱過程，溶解度隨溫度升高而降低。③藥物的晶型：穩(wěn)定晶型的溶解度小，亞穩(wěn)晶型或無定型溶解度大。④粒子大�。核幬镂⒎刍�(μm級(jí))后增加溶解度。⑤加入第三種物質(zhì)：助溶劑、增溶劑可以增加藥物的溶解度，加入某些電解質(zhì)可能因同離子效應(yīng)而降低藥物的溶解度。

2.增加藥物溶解度的方法

(1)加入增溶劑：表面活性劑在水中形成膠束，增加難溶性藥物在水中的溶解度。被增溶的物質(zhì)，以不同方式與膠束相互作用，使藥物分散于膠束中。

(2)加入助溶劑：常用助溶劑①某些有機(jī)酸及其鈉鹽：如水楊酸鈉、苯甲酸鈉、對(duì)氨基苯甲酸鈉等;②酰胺化合物：烏拉坦、煙酰胺、乙酰胺、尿素等;③無機(jī)鹽：如碘化鉀等。

(3)制成鹽類：難溶性弱酸、弱堿類藥物可制成鹽而增加其溶解度。

(4)使用混合溶劑：在混合溶劑中各溶劑在某一比例中，藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲械娜芙舛却螅�而且出現(xiàn)極大值的現(xiàn)象，稱為潛溶，這種溶劑稱為潛溶劑。如苯巴比妥在90%乙醇中溶解度最大。

(5)制成共晶：藥物共晶是藥物活性成分與合適的共晶試劑通過分子間作用力(如氫鍵)而形成的一種新晶型，共晶可在不破壞藥物共價(jià)結(jié)構(gòu)的同時(shí)改變藥物的理化性質(zhì)，包括提高溶解度和溶出速度。

(6)其他：提高溫度、改變pH，微粉化技術(shù)減小粒徑，包合技術(shù)等。

3.溶出速度

藥物的溶出速度是指單位時(shí)間藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。固體藥物的溶出速度主要受擴(kuò)散控制，用Noyes-Whitney方程表示：dC/dt=KS(Cs-C)

式中，dC/dt為溶出速度，S為固體的表面積，Cs為溶質(zhì)在溶出介質(zhì)中的溶解度，C為t時(shí)間溶液中溶質(zhì)的濃度，K為溶出速度常數(shù)。

同一重量的固體藥物，其粒徑越小，表面積越大;對(duì)同樣大小的固體藥物，孔隙率越高，表面積越大;溫度升高，大多數(shù)藥物溶解度增大、擴(kuò)散增強(qiáng)、黏度降低，溶出速度加快。溶出介質(zhì)的體積小，溶液中藥物濃度高，溶出速度慢;反之則溶出速度快。

考點(diǎn)九：注射劑舉例(2015年B型題，共1分)

維生素C 注射液

【處方】維生素C 104g 依地酸二鈉0.05g 碳酸氫鈉49g

亞硫酸氫鈉2g 注射用水加至1000ml

【注解】維生素C是主藥，顯強(qiáng)酸性，注射時(shí)刺激性大，故加碳酸氫鈉或碳酸鈉，中和部分維生素C成鈉鹽，以避免疼痛;碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH，增強(qiáng)穩(wěn)定性。維生素C容易被氧化，依地酸二鈉是金屬螯合劑，亞硫酸氫鈉是還原劑(抗氧劑)，可以防止藥品被氧化。

考點(diǎn)十：輸液的分類及臨床用途

(1)電解質(zhì)輸液：用于補(bǔ)充體內(nèi)水分、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡。如氯化鈉注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液等。

(2)營養(yǎng)輸液：用于不能口服吸收營養(yǎng)的患者，用來補(bǔ)充供給體內(nèi)熱量、蛋白質(zhì)、脂肪酸和水分等。如葡萄糖注射液、氨基酸輸液、脂肪乳劑輸液等。

(3)膠體輸液：與血液等滲的膠體溶液，由于高分子不易通過血管壁，產(chǎn)生增加血容量和維持血壓的效果。膠體輸液有多糖類、明膠類、高分子聚合物等，如右旋糖酐、淀粉衍

生物、明膠、聚維酮等。

(4)含藥輸液：含有治療藥物的輸液，如氧氟沙星葡萄糖輸液。

考點(diǎn)十一：輸液的質(zhì)量要求(2017年A型題，共1分)

輸液的注射量大，直接注入血液循環(huán)，質(zhì)量要求更嚴(yán)格：無菌、無熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素;不溶性微粒項(xiàng)目檢查(肉眼只能檢出50μm以上的粒子，對(duì)≥l00ml的靜脈滴注應(yīng)進(jìn)行不溶性微粒檢查);pH盡可能與血液相近;滲透壓應(yīng)為滲或偏高滲;不得添加任何抑菌劑，并在儲(chǔ)存過程中質(zhì)量穩(wěn)定;使用安全，不引起血象的變化或過敏反應(yīng)，不損害肝、腎功能。

考點(diǎn)十二：營養(yǎng)輸液及舉例(2015年B型題，2016年A型題，共2分)

主要有糖的輸液、靜脈注射脂肪乳劑、復(fù)方氨基酸輸液等。

靜脈注射脂肪乳劑是一種濃縮的高能量腸外營養(yǎng)液，以植物油脂為主要成分，加乳化劑與注射用水而制成的水包油型乳劑，供靜脈注射。

(1)原料與乳化劑的選擇：①植物油，如大豆油、麻油、紅花油，應(yīng)符合藥典的要求。②乳化劑，選用高純度原料，毒性低、乳化力強(qiáng)的乳化劑，常用卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克 F-68(Pluronic F-68)，以卵磷脂為好(穩(wěn)定性較差，現(xiàn)用現(xiàn)購)。③穩(wěn)定劑常用油酸鈉。

(2)注射用乳劑要求：①90%微粒直徑<1μm，微粒大小均勻;不得有>5μm的微粒;②成品耐受高壓滅菌，在貯存期內(nèi)乳劑穩(wěn)定，成分不變;③無副作用，無抗原性，無降壓作用與溶血作用。

(3)靜脈注射脂肪乳劑舉例

靜脈注射用脂肪乳

【處方】精制大豆油50g 精制大豆磷脂15g 注射用甘油25g 注射用水加至l000ml

【注解】精制大豆油是油相和主藥，精制大豆磷脂是乳化劑，注射用甘油是等滲調(diào)節(jié)劑。

考點(diǎn)十三：注射用無菌粉末(2015年C型題，共1分)

注射用無菌粉末又稱粉針，是指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌的塊狀物。

1.注射用無菌粉末的特點(diǎn)

注射用無菌粉末在臨用前需經(jīng)滅菌注射用水或生理鹽水等溶解后才可注射，主要適用于水中不穩(wěn)定藥物，尤其是對(duì)濕熱敏感的抗生素和生物制品。

2.注射用無菌粉末的質(zhì)量要求

①粉末無異物，配成溶液后可見異物檢查合格。②粉末細(xì)度或結(jié)晶度需適宜，便于分裝。③無菌、無熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素。④凍干制品是完整塊狀物或海綿狀物。⑤外形飽滿，色澤均一，多孔性好，水溶解后能快速恢復(fù)凍干前狀態(tài)。⑥不溶性微粒、裝量差異、含量均勻度檢查符合規(guī)定。

3.凍干制劑常見問題及產(chǎn)生原因

(1)含水量偏高：裝入液層過厚;真空度不夠;干燥時(shí)供熱不足;干燥時(shí)間不夠;冷凝器溫度偏高等。

(2)噴瓶：預(yù)凍溫度過高或時(shí)間太短;產(chǎn)品凍結(jié)不實(shí);升華供熱過快、局部過熱等。

(3)產(chǎn)品外觀不飽滿或萎縮：凍干過程首先形成的外殼結(jié)構(gòu)較致密;黏度較大的樣品。

考點(diǎn)十四：眼用制劑的質(zhì)量要求(2015年A型題，共1分)

(1)pH：兼顧藥物的溶解度、穩(wěn)定性和刺激性的要求，同時(shí)考慮pH對(duì)藥物吸收和藥效的影響。

(2)滲透壓：與淚液等滲。

(3)無菌：①用于眼外傷或術(shù)后的眼用制劑：必須滿足無菌，不加入抑菌劑，單劑量包裝，一經(jīng)使用不能放置再用。②用于無外傷的滴眼劑：要求無致病菌，不得檢測出銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌。滴眼劑是多劑量劑型，可適當(dāng)加入抑菌劑于下次再用前恢復(fù)無菌。

(4)適當(dāng)增大滴眼劑的黏度可延長藥物在眼內(nèi)停留時(shí)間，從而增強(qiáng)藥物作用。

(5)混懸型眼用制劑大于50μm的粒子不超過2個(gè)，且不得檢出超過90μm的粒子;沉降體積比≥0.9。

(6)除另有規(guī)定外，滴眼劑每個(gè)容器的裝量不得超過10ml;洗眼劑每個(gè)容器的裝量應(yīng)不得超過200ml。

(7)眼用制劑貯存應(yīng)密封避光，啟用后最多可用4周。

考點(diǎn)十五：眼用液體制劑的附加劑

1.pH調(diào)節(jié)劑：常用的緩沖液有：磷酸鹽緩沖液(無水磷酸二氫鈉和無水磷酸氫二鈉);硼酸緩沖液;硼酸鹽緩沖液(硼酸和硼砂)。

2.滲透壓調(diào)節(jié)劑：一般眼用溶液劑滲透壓在相當(dāng)于0.8%-1.2%氯化鈉濃度的范圍內(nèi)即可。常用氯化鈉、葡萄糖、硼酸、硼砂等。

3.抑菌劑：硝酸苯汞、硫柳汞、三氯叔丁醇、苯乙醇、對(duì)羥基苯甲酸酯(尼泊金類)、氯化苯甲羥胺等。

4.黏度調(diào)節(jié)劑：甲基纖維素、聚乙二醇、聚維酮、聚乙烯醇等。

5.其他：增溶劑、助溶劑、抗氧劑等。

考點(diǎn)十六：植入劑的分類與特點(diǎn)

1.植入劑的分類

植入泵、高分子聚合物植入系統(tǒng)(最多)、降解型注射式原位植入給藥系統(tǒng)。

2.植入劑的特點(diǎn)

具有定位給藥、用藥次數(shù)少、給藥劑量小、長效恒速作用及采用立體定位技術(shù)特點(diǎn)，適于半衰期短、代謝快，尤其是不能口服的藥物。

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