2017年中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學(xué)復(fù)習(xí)講義第二十八章
本文介紹2017年中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學(xué)復(fù)習(xí)講義第二十八章抗結(jié)核病藥內(nèi)容供考生參閱,希望對備考2017年中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師資格考試的考生有幫助。環(huán)球網(wǎng)校隨時更新中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學(xué)考點解析,歡迎考生持續(xù)關(guān)注環(huán)球網(wǎng)校中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試頻道。
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第二十八章 抗結(jié)核病藥
一線抗結(jié)核藥物
?、碑悷熾?isoniazid INH):INH是最強的抗結(jié)核藥物之一,是治療結(jié)核病的基本藥物,其作用機制可能是通過細菌內(nèi)觸酶—過氧化酶的活化作用,抑制敏感細菌分枝菌酸(mycolic acid)的合成而使細胞壁破裂。抑制細菌葉酸的合成。此藥能殺死細胞內(nèi)外生長代謝旺盛和幾乎靜止的結(jié)核菌,是一個全效殺菌劑。
?、怖F?甲哌利福霉素,rifampin RFP):RFP為半合成廣譜殺菌劑,與依賴于DNA的RNA多聚酶的β亞單位牢固結(jié)合,抑制細菌RNA的合成,防止該酶與DNA連接,從而阻斷RNA轉(zhuǎn)錄過程。與異煙肼一樣,本品屬于全效殺菌劑,能殺死細胞內(nèi)外生長代謝旺盛和幾乎靜止的結(jié)核菌。
⒊鏈霉素(streptomycin SM):SM屬于氨基糖苷類抗生素,其抗菌機制為抑制細菌蛋白質(zhì)的合成,對結(jié)核菌有較強的抗菌作用。SM主要通過干擾氨?;?tRNA和核蛋白體30S亞單位結(jié)合,抑制70S復(fù)合物形成,從而抑制肽鏈的延長,影響合成蛋白質(zhì),最終導(dǎo)致細菌死亡。但本品只能殺滅細胞外的結(jié)核菌,在pH中性時起作用,不易通過血腦屏障及透入細胞內(nèi),屬于半效殺菌劑。
?、催拎乎0?pyrazinamide PZA):本品為煙酰胺的衍生物,具有抑菌或殺菌作用,取決于藥物濃度和細菌敏感度。本品僅在pH偏酸時(pH≤5.6)有抗菌活性,為半效殺菌劑。
?、狄野范〈?ethambutol EMB):本品為合成抑菌抗結(jié)核藥。其作用機制尚未完全闡明,可能為抑制RNA合成。有研究認(rèn)為可以增加細胞壁的通透性,滲入菌體內(nèi)干擾RNA的合成,從而抑制細菌的繁殖。本品只對生長繁殖期的結(jié)核菌有效。
⒍氨硫脲(結(jié)核胺, thiosemicarbazone,TB1);本品為抑菌劑,作用機制尚不十分清楚。有研究認(rèn)為,TB1易與銅生成一種絡(luò)合物,使結(jié)核菌缺少銅離子,也可能有礙核酸的合成,并使菌體形態(tài)發(fā)生變化,如失去正常大小、顆粒樣變性、產(chǎn)生線狀或球菌狀變形、抗酸染色反應(yīng)減失等。
二線抗結(jié)核藥物
?、睂Π被畻钏?para-aminosalicylic acid PAS):PAS對結(jié)核菌有抑制作用。本品為對氨基苯甲酸(PABA)的同類物,通過對葉酸合成的競爭性抑制作用而抑制結(jié)核菌的生長繁殖。
⒉丙硫異煙胺(prothionamidam, 1321th ,PTH):本品為異煙酸的衍生物,化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于氨硫脲(TB1),弱殺菌劑,作用機制尚不明確,可能對肽類合成具抑制作用。本品對結(jié)核菌的作用取決于感染部位的藥物濃度,低濃度時僅具抑菌作用,高濃度具殺菌作用。
⒊阿米卡星(丁胺卡那霉素,amikacin,AMK,AK):屬于氨基糖苷類藥物,在試管中對結(jié)核菌是一種高效殺菌藥。AMK的作用機制是與30S亞單位核糖體結(jié)合,干擾蛋白質(zhì)的合成而產(chǎn)生抗菌作用。對耐SM的菌株仍然有效。
?、淳砬顾?capreomycin CPM):CPM是從卷曲鏈霉菌屬中獲得的一種殺菌劑,為多肽復(fù)合物,是有效的抗結(jié)核藥物,對耐SM、卡那霉素(KM)或AMK的細菌仍然有效。作用機制與氨基糖苷類藥物相同。
⒌利福噴汀(環(huán)戊哌利福霉素,rifapentine, DL473, RPE, RPT):利福類藥物,作用機制與RFP相同。試管中的抗菌活力比RFP高2~10倍,在小鼠體內(nèi)的抗結(jié)核作用也優(yōu)于RFP,消除半衰期時間亦較RFP延長4~5倍。所以,RPE是一種高效、長效抗結(jié)核藥物。
?、独2纪?rifabutin,RFB,RBU):利福類藥物,作用機制與RFP相同,是由S類利福霉素衍生而來的半合成的抗生素。耐RFP的結(jié)核菌可能同時耐RBU,但有研究結(jié)果表明,耐RFP結(jié)核菌對本品仍有31%的敏感度。
氟喹諾酮類藥物在肺結(jié)核治療中的應(yīng)用
第三代氟喹諾酮類藥物中有不少具有較強的抗結(jié)核分枝桿菌活性,氟喹諾酮類藥物的主要優(yōu)點是易經(jīng)胃腸道吸收,消除半衰期較長,組織穿透性好,分布容積大,不良反應(yīng)相對較小,適合于長程給藥。這類化合物通過抑制結(jié)核菌旋轉(zhuǎn)酶而使其DNA復(fù)制受阻,導(dǎo)致DNA降解及細菌死亡。目前國內(nèi)較常用于肺結(jié)核治療的氟喹諾酮類藥物主要有氧氟沙星(ofloxacin, OFLX)、左氧氟沙星(levofloxacin,LVFX)、加替沙星 (gatifloxacin, GAFX)和莫西沙星(moxifloxacin, MXFX)等,效果上以MXFX和GAFX最佳,然后依次為LVFX和OFLX。此外,還有抗結(jié)核療效與OFLX相似的環(huán)丙沙星(ciprofloxacin,CPFX)(MIC約0.5~2μg/ml)和療效可與MXFX和GAFX相媲美的司氟沙星 (sparfloxacin, SPFX)。但CPFX胃腸吸收差,生物利用度只有50%~70%,體內(nèi)抗結(jié)核活性弱于OFLX,且有研究證明,該藥在試管內(nèi)和RFP有拮抗作用,與茶堿類藥物同時使用時,易使后者在體內(nèi)蓄積;光敏反應(yīng)則限制了SPFX的應(yīng)用。如此種種,使得CPFX和SPFX在抗結(jié)核治療的使用中并不廣泛。
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國外發(fā)達國家已將氟喹諾酮類藥物用于各種類型的肺結(jié)核,根據(jù)我國的實際,氟喹諾酮類藥物主要用于以下幾種情況:
?、倌退幏谓Y(jié)核,尤其是耐多藥肺結(jié)核(MDR-PTB);
?、诜谓Y(jié)核病人因種種原因不能耐受傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物者??紤]到氟喹諾酮類藥物間的交叉耐藥性,只要條件許可,氟喹諾酮類藥物可用至最高級,以求達到最佳的抗結(jié)核效果,對于MDR-PTB尤應(yīng)如此。
復(fù)合制劑
復(fù)合制劑有殺菌劑與抑菌劑、殺菌劑與增效劑以及物理組合和化學(xué)組合等多種形式,一般是兩藥復(fù)合,也有三藥復(fù)合的情況。物理組合的復(fù)合制劑的藥效僅僅是單藥累加效應(yīng),目的是提高病人的依從性?;瘜W(xué)組合的復(fù)合制劑不僅可提高依從性,也能起到增進藥物療效的作用。
?、惫潭▌┝繌?fù)合制劑(Fixed Dose Combination,F(xiàn)DC)
屬于物理組合的復(fù)合制劑,是根據(jù)化療方案的要求將幾種不同的抗結(jié)核藥物按一定劑量配方制成復(fù)合的抗結(jié)核藥片或膠囊,有利于病人的治療管理、提高病人的用藥依從性、防止單一藥物治療結(jié)核病的現(xiàn)象發(fā)生。常用的有FRP、INH、PZA固定劑量復(fù)合制劑和RFP、INH固定劑量復(fù)合制劑。
⒉殺菌劑+增效劑的復(fù)合制劑
例如利用脂質(zhì)體或單克隆抗體作載體,使藥物選擇作用于靶位,增加藥物在病變局部或細胞內(nèi)的濃度,以增進療效。文獻早已報道了脂質(zhì)體包埋的INH和RFP對鼠實驗結(jié)核病的治療取得良好效果。有人以攜有吞噬刺激素(Tuftsin)的RFP脂質(zhì)體治療實驗鼠結(jié)核病,使小鼠肺臟活菌數(shù)下降的效果明顯強于游離RFP。
⒊化學(xué)組合形式的復(fù)合制劑
對氨基水楊酸異煙肼片(Pasiniazide, Pa)是這類藥物的成功品種,其化學(xué)名為4-吡啶甲酰肼-4-氨基水楊酸鹽,是INH與PAS的化學(xué)分子結(jié)合形式。療效不僅高于單劑INH,亦明顯高于以物理方式混合的INH加PAS。對耐INH或PAS的菌株仍然有效。Pa口服后崩解快速而完全,最終以分子化合物的形式被腸絨毛吸收,肺內(nèi)外分布較好,能夠很輕易地到達骨骼、淋巴和腦脊液等部位。而且毒性低、耐受性良好、耐藥發(fā)生率低。由于其小劑量片劑、服用方便和較低的不良反應(yīng),更適合在兒童肺結(jié)核患者中應(yīng)用。
表1 常用抗結(jié)核藥物劑量和主要不良反應(yīng)
藥 名 |
每日劑量 |
間歇療法 |
主要不良反應(yīng) |
用法** |
|||
成人(g) |
兒童 (mg/kg) |
成人(g) |
|||||
50kg |
>50kg |
50kg |
>50kg |
||||
異煙肼(INH、H) |
0.3 |
0.3 |
10~15 |
0.5 |
0.6 |
肝毒性 |
每日1次頓服 |
鏈霉素(SM、S) |
0.75 |
0.75 |
15~30 |
0.75 |
0.75 |
聽力障礙、眩暈、腎功能障礙、過敏反應(yīng) |
每日1次 |
利福平(RFP、R) |
0.45 |
0.6 |
10~20 |
0.6 |
0.6 |
肝毒性、胃腸反應(yīng)、過敏反應(yīng) |
每日1次飯前2小時頓服,或每日1次靜脈點滴 |
利福噴汀(RFT、L) |
|
|
|
0.45* |
0.6* |
同利福平 |
每日1次,飯前或飯后頓服 |
吡嗪酰胺(PZA、Z) |
1.5 |
1.5 |
20~30 |
2.0 |
2.0 |
肝毒性、胃腸反應(yīng)、過敏反應(yīng)、高尿酸血癥 |
每日1次頓服或分2~3次服用 |
乙胺丁醇(EMB、E) |
0.75 |
1.0 |
15~25 |
1.0 |
1.2 |
視力障礙、視野縮小 |
每日1次頓服 |
丙硫異煙胺(PTH、TH) |
0.75 |
1.0 |
10~20 |
|
|
胃腸反應(yīng)、口感金屬味 |
每日3次服用 |
對氨基水楊酸鈉(PAS、P) |
8.0 |
10~12 |
150~250 |
10 |
12 |
肝毒性、胃腸反應(yīng)、過敏反應(yīng) |
每日1次避光靜滴 |
對氨基水楊酸異煙肼片(Pa) |
0.8 |
1.0~1.2 |
20~40 |
|
|
同異煙肼和對氨基水楊酸 |
每日1次或分次服用 |
阿米卡星(AMK、丁胺卡那霉素) |
0.4 |
0.4~0.6 |
10~20 |
0.4 |
0.4~0.6 |
同鏈霉素 |
每日1次肌注或靜滴 |
卷曲霉素(CPM) |
0.75 |
0.75~1.0 |
|
0.75 |
0.75~1.0 |
同鏈霉素、電解質(zhì)紊亂 |
每日1次肌注或靜滴 |
氧氟沙星(OFLX、O) |
0.4 |
0.6~0.8 |
|
|
|
發(fā)育中的軟骨損害、肝腎毒性、胃腸反應(yīng)、光敏反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) |
每日1次或分次 |
左氧氟沙星(LVFX、V) |
0.4 |
0.6 |
|
|
|
同氧氟沙星,但肝毒性低 |
每日1次或分次 |
加替沙星(GAFX,Ga) |
0.4 |
0.4 |
|
|
|
同氧氟沙星 |
每日1次或分次 |
莫西沙星(MXFX M), |
0.4 |
0.4 |
|
|
|
同氧氟沙星 |
每日1次 |
注:*每周2次,**間歇療法指用藥日
藥名 |
每片所含各藥劑量(mg) |
每日用量 |
用法 |
不良反應(yīng) |
異煙肼利福平吡嗪酰胺復(fù)合制劑 |
R120,H80,Z250 |
體重50kg 4片 |
每日1次服用 |
同異煙肼、利福平、吡嗪酰胺 |
異煙肼利福平復(fù)合制劑 |
R300,H150 |
2片 |
每日1次服用 |
同異煙肼、利福平 |
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例題:
1.人類結(jié)核病的主要病原菌是
a 牛型結(jié)核菌
b 鼠型結(jié)核菌
c 人型和鼠型結(jié)核菌
d 牛型和鼠型結(jié)核菌
e 人型和牛型結(jié)核菌
答案:e
2.結(jié)核病的主要社會傳染源是
a 排菌的病人
b 所有活動性肺結(jié)核病人
c 肺內(nèi)有空洞性病變的患者
d 血行播散型肺結(jié)核患者
e 對抗結(jié)核化療效果不明顯的患者
答案:a
3.發(fā)現(xiàn)早期肺結(jié)核的主要方法是
a 查痰抗酸桿菌
b 胸x線檢查
c 胸ct
d 血沉
e 血清特異性抗體的檢查
答案:b
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