2017年中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學(xué)復(fù)習(xí)講義第二章

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　　第二章 藥物代謝動力學(xué)

　　第一節(jié) 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

　　一、藥物通過細(xì)胞膜的方式

　　藥物分子通過細(xì)胞膜的方式有濾過(水溶性擴(kuò)散)、簡單擴(kuò)散(脂溶性擴(kuò)散)和載體轉(zhuǎn)運(yùn)(包括主動轉(zhuǎn)運(yùn)和易化擴(kuò)散)。

　　濾過：藥物分子借助于流體靜壓隨液體通過細(xì)胞膜的水性通道(aqueous channel)由細(xì)胞膜的一側(cè)到達(dá)另一側(cè)稱為濾過，為被動轉(zhuǎn)運(yùn)。雖然大多數(shù)無機(jī)離子小，足以通過細(xì)胞膜的水性通道，但它們通過細(xì)胞膜的過程是由跨膜電位差或主動轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制來控制的。

　　簡單擴(kuò)散：絕大多數(shù)藥物按此種方式通過生物膜，非極性藥物分子以其所具有的脂溶性溶解于細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，順濃度差通過細(xì)胞膜稱簡單擴(kuò)散(simple diffusion)，也是一種被動轉(zhuǎn)運(yùn)方式，故又稱為被動擴(kuò)散(passive diffusion)。絕大多數(shù)藥物均為弱酸性或弱堿性電解質(zhì)，在體液內(nèi)均有不同程度的解離。分子狀態(tài)(非解離型)藥物疏水而親脂，易通過細(xì)胞膜;離子狀態(tài)藥物極性極高，不易通過細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，這種現(xiàn)象稱為離子障(ion-trapping)。

　　載體轉(zhuǎn)運(yùn)：許多細(xì)胞膜上具有特殊的跨膜蛋白，控制體內(nèi)一些重要的內(nèi)源性生理物質(zhì)和藥物進(jìn)出細(xì)胞膜?？缒さ鞍自诩?xì)胞膜的一側(cè)與藥物或生理性物質(zhì)結(jié)合后發(fā)生構(gòu)型改變，在細(xì)胞膜的另一側(cè)將結(jié)合的內(nèi)源性物質(zhì)或藥物釋出。這種轉(zhuǎn)運(yùn)方式稱為載體轉(zhuǎn)運(yùn)(carrier-mediated transport)。載體轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)是對轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)有選擇性，因?yàn)樗幬锉仨毰c數(shù)量有限的載體結(jié)合才能通過細(xì)胞膜，故具有飽和性，結(jié)構(gòu)相似的藥物可競爭同一載體而具有競爭性，并發(fā)生競爭性抑制。載體轉(zhuǎn)運(yùn)主要有主動轉(zhuǎn)運(yùn)和易化擴(kuò)散兩種方式。主動轉(zhuǎn)運(yùn)(active diffusion)需要消耗能量，主動轉(zhuǎn)運(yùn)可逆電化學(xué)差轉(zhuǎn)運(yùn)藥物。易化擴(kuò)散(facilitated diffusion)不需要能量，不能逆電化學(xué)差轉(zhuǎn)運(yùn)，所以實(shí)際上是一種被動轉(zhuǎn)運(yùn)。易化擴(kuò)散可加快藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率。

　　二、影響藥物通透細(xì)胞膜的因素

　　通透量(單位時間分子數(shù))=(C1-C2)×面積×通透系數(shù)÷厚度

　　此外，血流量的改變也可以影響細(xì)胞膜兩側(cè)藥物濃度差，血流量豐富，流速快時，不含藥物的血液能迅速取代含有較高濃度藥物的血液，從而得意維持很大的濃度差，使藥物跨膜速率增高，擴(kuò)血管藥物吸收快，縮血管藥物吸收慢，便是因?yàn)樗鼈兏淖兞擞盟幉课坏难毫髁?

　　第二節(jié)　　藥物的體內(nèi)過程

　　一、吸收

　　藥物自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程稱為吸收(absorption)，藥物只有經(jīng)過吸收后才能發(fā)揮全身作用。有些藥物只要求產(chǎn)生局部作用，則不必吸收。

　　(一)口服

　　口服是最常用的給藥途徑，因?yàn)榻o藥方便，且大多數(shù)藥物能成分吸收。胃腸道的廣泛吸收面、內(nèi)容物的拌和作用以及小腸內(nèi)適中的酸堿性(pH5-8)對藥物解離影響小等因素均有利于藥物的吸收。

　　大多數(shù)藥物在胃腸道內(nèi)是以簡單擴(kuò)散方式被吸收的。

　　首關(guān)消除(first pass elimination)，從胃腸道吸收進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)的藥物在到達(dá)全身血循環(huán)前必先通過肝臟，如果肝臟對其代謝能力很強(qiáng)或由膽汁排泄的量很大，則使進(jìn)入全身血循環(huán)的有效藥物量明顯減少，這種作用稱為首關(guān)消除。有的藥物在被吸收進(jìn)入腸壁細(xì)胞內(nèi)而被代謝一部分也屬首關(guān)消除。首關(guān)消除也稱首關(guān)代謝(first pass metabolism)或首關(guān)效應(yīng)(first-pass effect)。

　　舌下給藥可在很大程度上避免首關(guān)消除，直腸給藥也可在一定程度上避免。

　　胃腸道外給藥時，在到達(dá)作用部位或靶器官前，可在肺內(nèi)排泄或代謝一部分藥物，這也是一種首關(guān)消除，肺也因而成為一首關(guān)消除器官。

　　(二)吸入

　　由于肺泡表面積很大，肺血流量豐富，因此，只要具有一定溶解度的氣態(tài)藥物即能經(jīng)肺迅速吸收。

　　(三)局部給藥

　　局部用藥的目的是在皮膚、眼、咽喉等部位產(chǎn)生局部作用。

　　(四)舌下給藥

　　舌下給藥可避免口服被肝臟迅速代謝，如硝酸甘油口服被胃腸道吸收后通過肝臟時被代謝失活達(dá)90%，只有少數(shù)藥物能到達(dá)全身循環(huán)。舌下給藥，由血流豐富的頰粘膜吸收，可直接進(jìn)入全身循環(huán)。

　　(五)注射給藥

　　靜脈注射給藥避開了吸收屏障而直接入血，故發(fā)揮作用快。但因其以很高的濃度、極快的速度到達(dá)靶器官，故也最危險。

　　二、分布

　　藥物一旦被吸收進(jìn)入血循環(huán)內(nèi)，便可能分布到機(jī)體的各個部位和組織。藥物吸收后從血循環(huán)到達(dá)機(jī)體各個部位和組織的過程稱為分布(distribution)。藥物在體內(nèi)的分布受很多因素影響，包括藥物的脂溶性、毛細(xì)血管通透性、器官和組織的血流量、與血漿蛋白和組織蛋白的結(jié)合能力、藥物的pKa和局部的pH值、藥物載體的數(shù)量和功能狀態(tài)、特殊組織膜的屏障作用等。

　　(一)血漿蛋白結(jié)合率

　　大多數(shù)藥物在血漿中可與血漿蛋白不同程度的結(jié)合而形成結(jié)合而形成結(jié)合型藥物(bound drug)，它與未結(jié)合的游離型藥物(free drug)同時存在于血液中，并以一定的百分?jǐn)?shù)的結(jié)合率達(dá)到平衡。弱酸性藥物主要與白蛋白結(jié)合，弱堿性藥物除了可與白蛋白結(jié)合外，還常與脂蛋白及a1-酸性蛋白結(jié)合。

　　上式表明決定血漿蛋白結(jié)合率的因素為解離型藥物濃度、血漿蛋白量和藥物與血漿蛋白的親和力，即解離常數(shù)KD值的大小。

　　結(jié)合型藥物DP不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，因此成為藥物在血液中的一種暫時貯存形式，但因?yàn)榻Y(jié)合是可逆的，當(dāng)血漿中游離型的藥物濃度隨著分布、消除而降低時，結(jié)合型藥物可釋放出游離型藥物。因此，藥物與血漿蛋白的結(jié)合影響藥物在體內(nèi)的分布和轉(zhuǎn)運(yùn)速度以及作用強(qiáng)度和消除速率。

　　藥物與血漿蛋白結(jié)合的特異性很低，因此，同時應(yīng)用兩個結(jié)合于同一位點(diǎn)上的與血漿蛋白結(jié)合率都很高的藥物，就可發(fā)生競爭性置換的相互作用。如抗凝血藥華法林99%與血漿蛋白結(jié)合，當(dāng)與保泰松合用時，結(jié)合型的華法林被置換出來，使血漿內(nèi)游離藥物濃度明顯提高，抗凝作用明顯增強(qiáng)，可造成嚴(yán)重的出血，甚至危及生命。

　　(二)器官血流量

　　藥物由血液向器官組織的分布速度主要決定于該組織器官的血流量和膜的通透性，如肝、腎、腦等血流豐富的器官藥物分布較快，尤其是在分布的早期，隨后還可進(jìn)行再分布(redistribution)

　　(三)組織細(xì)胞結(jié)合

　　藥物與組織細(xì)胞結(jié)合是由于藥物與某些組織細(xì)胞成分具有特殊的親和力，使這些組織中的藥物濃度高于血漿游離藥物濃度，使藥物的分布具有一定的選擇性，如碘主要集中在甲狀腺，鈣沉積于骨骼。多數(shù)情況下，藥物與組織的結(jié)合是藥物在體內(nèi)的一種貯存方式，如硫噴妥鈉再分布到脂肪組織。因此，脂肪組織是脂溶性藥物的巨大儲存庫。

　　(四)體液的pH值和藥物的解離度

　　細(xì)胞內(nèi)液pH值為7.0，細(xì)胞外液為7.4。升高血液pH值可使弱酸性藥物由細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)，降低血液pH值則使弱酸性藥物向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，弱堿性藥物則相反。

　　(五)體內(nèi)屏障

　　1. 血腦屏障(blood-brain barrier) 此屏障能阻礙許多大分子、水溶性或解離型藥物通過，只有脂溶性高的藥物才能以簡單擴(kuò)散的方式通過。

　　2. 胎盤屏障(placental barrier) 胎盤絨毛與子宮血竇之間的屏障稱為胎盤屏障。事實(shí)上，胎盤對藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)并無屏障作用，因?yàn)樘ケP對藥物的通透性與一般的毛細(xì)血管無明顯差別，幾乎所有的藥物都能穿透胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)。

　　3. 血眼屏障(blood-eye barrier)吸收入血的藥物在房水、晶狀體和玻璃體等組織的濃度遠(yuǎn)低于血液，此現(xiàn)象是由血眼屏障所致，故作用于眼的藥物多以局部應(yīng)用為好。與血腦屏障類似，脂溶性或小分子藥物比水溶性或大分子藥物容易通過血眼屏障。

　　三、代謝

　　(一)藥物代謝的作用

　　藥物作為一種異物進(jìn)入體內(nèi)后，機(jī)體要動員各種機(jī)制使藥物發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，即藥物的轉(zhuǎn)化(transformation)或稱生物轉(zhuǎn)化又稱藥物代謝(metabolism)，從體內(nèi)消除，代謝是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑。

　　(二)藥物代謝部位

　　肝臟是最主要的代謝器官。

　　(三)藥物代謝步驟

　　藥物代謝通常涉及I相反應(yīng)和II相反應(yīng)。I相反應(yīng)通過引入或脫去功能基團(tuán)使原形藥物生成極性增高的代謝產(chǎn)物。若I相反應(yīng)產(chǎn)物具有足夠的極性，則易被腎臟排泄。但許多I相反應(yīng)產(chǎn)物并不被迅速排泄，而是進(jìn)入II相反應(yīng)。在I相反應(yīng)過程，內(nèi)源性物質(zhì)葡萄胎醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等與I相反應(yīng)產(chǎn)物形成新的功能基團(tuán)結(jié)合，生成具有高度極性的化合物后經(jīng)尿排泄。

　　(四)細(xì)胞色素P450單氧化酶體系

　　CYP450參與藥物代謝的總反應(yīng)式可用下式表達(dá)：

　　DH+NADPH+H++O2 DOH+H2O+NADP+

　　(五)藥物代謝酶的誘導(dǎo)和抑制

　　利福平、乙醇、卡馬西平可誘導(dǎo)。

　　苯巴比妥、苯妥英自身誘導(dǎo)。

　　四、排泄

　　排泄(excretion)是藥物的原形或其代謝物通過排泄器官或分泌器官排出體外的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。藥物及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)尿排泄，其次經(jīng)糞排泄。揮發(fā)性藥物主要經(jīng)肺隨呼氣體排泄。藥物的汁液和乳汁排泄也是藥物的排泄途徑。

　　(一)腎臟排泄

　　腎臟對藥物的排泄方式為腎小球?yàn)V過和腎小管分泌，腎小管重吸收是對已經(jīng)進(jìn)入尿內(nèi)藥物的回收再利用過程。

　　1. 腎小球?yàn)V過 未結(jié)合的游離型藥物及其代謝產(chǎn)物均可經(jīng)過腎小球?yàn)V過。濾過速度取決于藥物分子量和血漿內(nèi)藥物濃度。血漿蛋白結(jié)合可延緩濾過速度。腎小球?yàn)V過率和藥物濾過讀有密切關(guān)系。

　　2. 腎小管分泌 近曲小管細(xì)胞能以主動方式將藥物自血漿分泌入腎小管內(nèi)。除了特異性轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制分泌葡萄糖、氨基酸外，腎小管細(xì)胞具有兩種非特異性轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制分別分泌陰離子(酸性藥物離子)和陽離子(堿性藥物離子)。

　　3. 腎小管重吸收 腎臟主要在遠(yuǎn)曲小管以被動擴(kuò)散的方式對腎小管藥物進(jìn)行重吸收。

　　(二)消化道排泄

　　藥物可通過胃腸道壁脂質(zhì)膜自血漿內(nèi)以被動擴(kuò)散方式排入胃腸腔內(nèi)，位于腸上皮細(xì)胞膜上的P-糖蛋白也可直接將藥物及其代謝產(chǎn)物直接從血液內(nèi)分泌排泄入腸道。

　　(三)其他途徑的排泄

　　藥物也可經(jīng)過、汗液、唾液和淚液排泄。還有乳汁、皮膚、頭發(fā)。

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　　第三節(jié) 房室模型

　　房室概念是將機(jī)體視為一個系統(tǒng)，系統(tǒng)內(nèi)部按動力學(xué)特點(diǎn)分為若干房室，這是一個假設(shè)空間，它的劃分與解剖學(xué)部位或生理學(xué)功能武官，只要機(jī)體內(nèi)某些部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同，均視為同一室。因在大多數(shù)情況下，藥物可進(jìn)、出房室，故稱為開放性房室系統(tǒng)。通常有兩種開放性模型：即開放性一室模型和開放性二室模型。

　　如果給藥后，體內(nèi)藥物瞬時在各部位達(dá)到平衡，即血液濃度和全身各組織器官部位濃度迅速達(dá)到平衡，可看成一室模型。 但在大多數(shù)情況下，藥物在某些部位的濃度可以和血液中的濃度迅速達(dá)到平衡，而在另外一些部位中的轉(zhuǎn)運(yùn)有一延后的、但彼此近似的速率過程，迅速和血液濃度達(dá)到平衡的部位被歸并為中央室，隨后達(dá)到平衡的部位被歸并為周邊室，稱二室模型。

　　反映二室模型動力學(xué)過程的數(shù)學(xué)公式是：Ct=Ae-at+Be-bt

　　Ct為t時學(xué)藥物濃度， a為分布相的速率常數(shù)，稱分布速率常數(shù)，b為消除相的速率常數(shù)，稱消除速率常數(shù)，分別反映體內(nèi)藥物分布和消除的速度。

　　第四節(jié) 藥物消除動力學(xué)

　　一、一級消除動力學(xué)

　　一級消除動力學(xué)(first-order elimination kinetics)是體內(nèi)藥物在單位時間內(nèi)消除的藥物百分率不變，也就是單位時間內(nèi)消除的藥物量與血漿濃度成正比，血漿藥物濃度高，單位時間內(nèi)消除的藥物多。一級動力學(xué)消除的藥-時曲線在坐標(biāo)圖上呈曲線，在半對數(shù)坐標(biāo)圖上則為直線，呈指數(shù)衰減，故一級動力學(xué)過程也稱線性動力學(xué)過程(linear kinetics)。

　　dC/dt=-keC

　　積分后 Ct=C0e-ket

　　lgCt=-ket/2.303+lgC0

　　二、零級消除動力學(xué)

　　零級消除動力學(xué)(zero-order elimination kinetics)是藥物在體內(nèi)以恒定的速率消除，即不論血漿藥物濃度高低，單位時間內(nèi)消除的的藥物量不便。因在半對數(shù)坐標(biāo)圖上的藥-時曲線的下降部分呈曲線，故又稱為非線性動力學(xué)。通常是藥物在體內(nèi)的消除能力達(dá)到飽和所致。

　　dC/dt=-k0 積分后，Ct=-k0t+C0 表明，體內(nèi)藥物消除速度與初始濃度無關(guān)。

　　一些藥物在體內(nèi)可表現(xiàn)為混合消除動力學(xué)，即在低濃度或低劑量時，按一級動力學(xué)消除，達(dá)到一定高濃度或高劑量時，因消除能力飽和，單位時間內(nèi)消除的藥物量不再改變，按零級動力學(xué)消除，如苯妥英、乙醇等?；旌舷齽恿W(xué)過程可用米-曼方程表示：

　　上式中的Vmax為最大消除速率;Km為米氏常數(shù)，是在50%最大消除速率常數(shù)時的藥物濃度;C為藥物濃度。

　　當(dāng)Km>>C時，即體內(nèi)藥物消除能力遠(yuǎn)大于藥物量時，C可以忽略不計，成為一級消除動力學(xué)消除。

　　當(dāng)C>>Km時，即體內(nèi)藥物量超過了機(jī)體的代謝能力，則Km可以忽略不計，，此時體內(nèi)藥物消除的能力達(dá)到飽和，機(jī)體在以最大能力消除藥物，即為零級消除動力學(xué)過程。

　　第五節(jié) 體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系

　　一、一次給藥的藥-時曲線下面積

　　藥-時曲線下面積(area under curve，AUC)，其大小反映藥物進(jìn)入血循環(huán)的總量。

　　二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度

　　按照一級動力學(xué)消除的藥物，其體內(nèi)藥物總量隨著不斷給藥而逐步增多，直至從體內(nèi)消除的藥物量和進(jìn)入體內(nèi)的藥物量相等時，體內(nèi)藥物總量不再增加而達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，此時的血漿藥物濃度稱為穩(wěn)態(tài)濃度(steady-state concentration，Css)

　　藥物在劑量和給藥時間間隔時間不變時，經(jīng)4-5半衰期可分別達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的94%和97%。提高給藥頻率或增加給藥劑量均不能使穩(wěn)態(tài)濃度提前到達(dá)，而只能改變體內(nèi)藥物總量(即提高穩(wěn)態(tài)濃度水平)或峰、谷濃度差。

　　第六節(jié) 藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)

　　藥物消除半衰期(half life, t1/2)是血漿藥物濃度下降一半所需要的時間。其長短可反映體內(nèi)藥物消除速度。

　　一級動力學(xué)消除的藥物的t1/2計算：t1/2=0.693/ke

　　可見，按一級消除動力學(xué)消除的藥物，t1/2是一個常數(shù)，不受藥物初始濃度和給藥劑量的影響，僅取決于ke值大小，(ke為一級消除動力學(xué)的消除速率常數(shù))。如將血藥濃度的對數(shù)對時間做圖，可得一下行直線，即指數(shù)衰減曲線。

　　一般來說，t1/2長，給藥時間間隔長;t1/2短，給藥時間間隔短。通常給藥時間間隔約為一個t1/2。t1/2過短的藥物，若其毒性小，可加大劑量并使給藥間隔時間長于，這樣，既可避免給藥過頻，又可在兩次給藥間隔內(nèi)仍保持較高血藥濃度，若毒性大，治療指數(shù)小，則可采用靜脈滴注。

　　經(jīng)過5個，體內(nèi)藥物消除約97%，也就是說，約經(jīng)過5個半衰期，藥物可從體內(nèi)基本消除。按固定劑量、固定間隔時間給藥或恒速靜脈滴注，約經(jīng)過4-5個半衰期基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。故根據(jù)可t1/2以預(yù)計連續(xù)給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間和停藥后藥物從體內(nèi)消除所需要的時間。

　　按照零級動力學(xué)消除的藥物，其t1/2計算：Ct=-k0t+C0 當(dāng)Ct =0.5C0時的t即為t1/2，則t1/2=0.5C0/k0，結(jié)果表明，零級動力學(xué)的血漿消除半衰期和血漿藥物濃度成正比，即給藥劑量約大，t1/2越長。

　　二、清除率

　　清除率(clearance，CL)是機(jī)體消除器官在單位時間內(nèi)清除藥物的血漿容積，也就是單位時間內(nèi)有多少毫升血漿中所含藥物被機(jī)體清除。因?yàn)樗求w內(nèi)肝臟、腎臟和其他所有消除器官清除藥物的綜合，故實(shí)際上是總體清除率(total body clearance)，又因?yàn)樗歉鶕?jù)血漿藥物濃度計算的，也稱血漿清除率(plasma clearance)。清除率以單位時間的容積(ml/min或L/h)表示。

　　清除率的計算公式為：CL=A/AUC0→∞

　　A為體內(nèi)藥物總量。在一級消除動力學(xué)時，單位時間內(nèi)消除恒定百分率的藥物，因此清除率也是一個恒定值。但當(dāng)體內(nèi)藥物清除能力達(dá)到飽和而按零級動力學(xué)方式消除時，每單位時間內(nèi)清除的藥物量恒定不變，因而清除率是可變的。

　　三、表觀分布容積

　　當(dāng)血漿和組織內(nèi)藥物分布達(dá)到平衡后，體內(nèi)藥物按此時的血漿藥物濃度在體內(nèi)分布時所需體液容積稱表觀分布容積(apparent volume of distribution, Vd)

　　Vd=A/C0

　　A為體內(nèi)藥物總量，C0為血漿和組織內(nèi)藥物達(dá)到平衡濃度時的血漿藥物濃度。

　　分布容積的主要意義是：⑴根據(jù)藥物的分布容積，可以計算產(chǎn)生期望藥物所需要的給藥劑量(如果藥物100%被利用，A等于劑量)⑵根據(jù)分布容積的大小，可根據(jù)藥物的分布范圍，例如藥物的分布容積過大可能在特定組織或器官中蓄積。

　　四、生物利用度

　　經(jīng)過任何給藥途徑給予一定劑量的藥物后到達(dá)全身血液循環(huán)內(nèi)藥物的百分率稱生物利用度(bioactivity)，即：

　　生物利用度=A/D×100%

　　A為體內(nèi)藥物總量，D為用藥劑量。

　　除了以進(jìn)入全身循環(huán)藥物量的多少來表示生物利用度外，生物利用度還有另外一個含義：即藥物進(jìn)入全身血液循環(huán)的速度。一般來說，應(yīng)用不同劑型的藥物后，在血內(nèi)達(dá)到最高濃度的時間先后反映了生物利用度的速度差異。

　　靜脈注射后全部藥物進(jìn)入全身循環(huán)，生物利用度等于100%?？诜幬锏纳锢枚瓤赡苄∮?00%，主要原因是吸收不完全或到達(dá)全身血循環(huán)之前就有一部分在腸道內(nèi)、腸壁細(xì)胞內(nèi)、門靜脈內(nèi)或肝臟內(nèi)被代謝。

　　生物利用度可分為絕對生物利用度和相對生物利用度。生物利用度是通過比較藥物在體內(nèi)的量來計算的。藥物在體內(nèi)的量是以血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)表示。因靜脈注射的生物利用度為100%，因此，如果以血管外給藥(如口服)的AUC和靜脈注射的AUC進(jìn)行比較，則可得該藥的絕對生物利用度：

　　如對同一血管外給藥途徑的某一種藥物制劑(如不同劑型、相同劑型但不同廠家)的AUC與相同的標(biāo)準(zhǔn)制劑進(jìn)行比較，則可得到相對生物利用度：

　　生物等效性(bioequivalence) 如果藥品含有同一有效成分，而且劑量、劑型和給藥途徑相同，則它們在藥學(xué)方面應(yīng)該是等同的。兩個藥學(xué)等同的藥品，若它們所含的有效成分的生物利用度無顯著性差別，則稱為生物等效。

　　第七節(jié) 藥物劑量的設(shè)計和優(yōu)化

　　一、維持量

　　在大多數(shù)情況下，臨床多采用多次間歇給藥或是持續(xù)滴注，以使穩(wěn)態(tài)血藥濃度維持在一個治療濃度的范圍。因此要計算藥物維持劑量(maintenance dose)。為了維持選定的穩(wěn)態(tài)濃度或靶濃度，需要調(diào)整給藥速度以使進(jìn)入體內(nèi)的藥物速度等于體內(nèi)消除藥物的速度。

　　這種關(guān)系可用公式表示：給藥速度=CL×Css/F

　　所謂給藥速度，是給藥量和給藥間隔時間之比，也即單位時間的給藥量。

　　二、負(fù)荷量

　　因維持給藥通常需要4-5個半衰期才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)治療濃度，增加劑量或縮短給藥時間均不能提前達(dá)到穩(wěn)態(tài)，因此，如果病人急需達(dá)到穩(wěn)態(tài)治療濃度以迅速控制病情時，可用負(fù)荷量(loading dose)給藥法。負(fù)荷量是首次劑量加大，然后再給予維持劑量，使穩(wěn)態(tài)治療濃度(即事先為病人設(shè)定的靶濃度)提前產(chǎn)生。

　　例題：

　　1.藥物的內(nèi)在活性是指

　　A.藥物穿透生物膜的能力

　　B.藥物脂溶性的強(qiáng)弱

　　C.藥物水溶性的大小

　　D.藥物與受體親和力的高低

　　E.藥物與受體結(jié)合后，激動受體產(chǎn)生效應(yīng)的能力

　　正確答案:E解題思路：本題重在考查內(nèi)在活性的定義。內(nèi)在活性指藥物與受體結(jié)合后，激動受體產(chǎn)生效應(yīng)的能力。故選E。

　　2.一級動力學(xué)的特點(diǎn)，不正確的是

　　A.血中藥物轉(zhuǎn)運(yùn)或消除速率與血中藥物濃度成正比

　　B.藥物半衰期與血藥濃度無關(guān)，是恒定值

　　C.常稱為恒比消除

　　D.絕大多數(shù)藥物都按一級動力學(xué)消除

　　E.少部分藥物按一級動力學(xué)消除

　　正確答案:E解題思路：本題重在考查一級動力學(xué)的定義與特點(diǎn)。一級動力學(xué)指藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)或消除速率與血藥濃度成正比，即單位時間內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)或消除恒定的比例;半衰期是恒定值;大多數(shù)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)或消除屬于一級動力學(xué)。故不正確的說法是E。

　　3.藥物的安全指數(shù)是指

　　A.ED/LD

　　B.LD/ED

　　C.ED/LD

　　D.LD/ED

　　E.LD/ED

　　正確答案:B解題思路：本題重在考查安全指數(shù)的定義。安全指數(shù)用LD/ED表示。故選B。

　　環(huán)球網(wǎng)校友情提供：2017年中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學(xué)復(fù)習(xí)講義第二章。歡迎點(diǎn)擊Ctrl+D進(jìn)行收藏，以便隨時查閱。更多資訊敬請關(guān)注環(huán)球網(wǎng)校中西醫(yī)執(zhí)業(yè)/助理醫(yī)師考試頻道。如果您在此過程中遇到任何疑問，請登錄中西醫(yī)執(zhí)業(yè)/助理醫(yī)師考試論壇，隨時與廣大考生朋友們一起交流!

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