2012年臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試輔導：免疫器官

　　參與免疫功能的器官與無被膜淋巴組織、免疫細胞(主要為淋巴細胞、巨噬細胞等)共同組成免疫系統(tǒng)。免疫器官由中樞免疫器官和周圍免疫器官兩部分組成，主要組成部分是淋巴組織。中樞免疫器官包括胸腺和骨髓（在禽類是法布里齊奧氏囊），在胚胎發(fā)育中出現(xiàn)較早。造血干細胞在其中增殖分化為B淋巴細胞和T淋巴細胞，中樞免疫器官將B細胞或T細胞送到周圍免疫器官，淋巴細胞在中樞免疫器官內(nèi)不需抗原刺激即可增殖。周圍免疫器官包括相互連接成網(wǎng)絡的血循環(huán)和淋巴循環(huán)兩個循環(huán)通路，包括脾臟、分散全身各處的淋巴結(jié)、腸壁淋巴小結(jié)、呼吸道粘膜的淋巴組織、闌尾、扁桃體等，在胚胎中出現(xiàn)較遲。周圍免疫器官中的淋巴細胞由中樞免疫器官遷移來，需受到抗原刺激才能增殖，故其增殖是抗原依賴的。免疫反應在此發(fā)生。摘除成年動物的中樞免疫器官，則周圍免疫器官已有足夠的T細胞和B細胞，正常的免疫活動不受影響。 　　

　　哺乳類動物包括人類的 T淋巴細胞是在胸腺內(nèi)產(chǎn)生，而B淋巴細胞在胎兒期于肝臟內(nèi)產(chǎn)生,成年時在骨髓內(nèi)產(chǎn)生。在胸腺和骨髓內(nèi)，B和T淋巴細胞表面產(chǎn)生特異的抗原受體，這些抗原受體是淋巴細胞與抗原結(jié)合、發(fā)生反應的重要細胞膜結(jié)構(gòu)。此外，在中樞免疫器官內(nèi)，T和B淋巴細胞就已形成了對“自己”抗原耐受而對“非己”抗原起免疫反應的能力。

　　中樞免疫器官

　　中樞免疫器官又稱一級免疫器官，包括骨髓、胸腺、鳥類法氏囊或其同功器官。中樞器官主導免疫活性細胞的產(chǎn)生、增殖和分化成熟，對外周淋巴器官發(fā)育和全身免疫功能起調(diào)節(jié)作用。

　　胸腺

　　1．胸腺的組織結(jié)構(gòu)胸腺位于前縱隔、胸骨后。胸腺分為左右兩葉，外包結(jié)締組織被膜；被膜伸入胸腺實質(zhì)內(nèi)形成隔膜，將胸腺分成許多小葉；小葉的外周部分稱為皮質(zhì)，中央部分稱為髓質(zhì)；相鄰的小葉髓質(zhì)彼此相連。 　　胸腺的細胞分為淋巴樣細胞和非淋巴細胞兩類。淋巴細胞包括原始T細胞向成熟T細胞分化過程中各種不同階段的細胞，統(tǒng)稱為胸腺細胞；胸腺細胞是胸腺內(nèi)的主體細胞，其分布從皮質(zhì)到髓質(zhì)逐漸減少。非淋巴細胞包括上皮細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、撫育細胞、皮纖維細胞和網(wǎng)狀細胞等。這些細胞一方面構(gòu)成胸腺組織的支架，另一方面構(gòu)成胸腺細胞營養(yǎng)和分化的微環(huán)境，統(tǒng)稱為基質(zhì)細胞。 　　

　　胸腺皮質(zhì)的毛細血管內(nèi)皮細胞連接緊密，與網(wǎng)狀細胞共同形成血液－胸腺屏障，使循環(huán)中的抗原物質(zhì)不能進入胸腺。血液－胸腺屏障是體內(nèi)為數(shù)不多的幾個生理屏障之一，其意義目前尚不清楚。胸腺髓質(zhì)的毛細血管內(nèi)皮細胞之間有間隙，抗原性物質(zhì)可進入髓質(zhì)，在髓質(zhì)內(nèi)還可見多層扁平上皮細胞呈同心圓狀排列成的Hassall小體，或稱胸腺小體。直徑約25～50μm，其功能尚不清楚。 　　

　　2．胸腺的免疫功能長期以來對胸腺的功能不甚了解，直到60年代初Miller和Good分別用切除新生小鼠和家兔胸腺的辦法證明了胸腺的免疫功能。 　　

　?。?）訓化T細胞：在骨髓初步發(fā)育的淋巴細胞經(jīng)由血液循環(huán)遷移至胸腺，定位于胸腺的皮質(zhì)外層；這些形體較大的細胞為雙陰性（CD4－/CD8－）細胞，約占胸腺細胞總數(shù)的10%。外層細胞在胸腺微環(huán)境中迅速增殖，并推動細胞不斷向內(nèi)層遷移，個體形態(tài)逐漸變小；內(nèi)層細胞為雙陽性（CD4+/CD8+）細胞，約占胸腺細胞總數(shù)的75%。雙陽性細胞為過渡態(tài)細胞，其中90%以上在皮質(zhì)內(nèi)凋亡或被巨噬細胞吞噬；據(jù)認為，死亡細胞可能是針對自身抗原進行應答的細胞。少數(shù)胸腺細胞繼續(xù)發(fā)育并遷移至髓質(zhì)，成為單陽性（CD4+或CD8+）細胞，約占胸腺細胞總數(shù)的15%。只有這些單陽性細胞才是成熟的T細胞，通過髓質(zhì)小靜脈進入血循環(huán)。 　　

　?。?）分泌胸腺激素：胸腺上皮細胞能產(chǎn)生多種激素，如胸腺素、胸腺生成素和胸腺體液因子等。這些激素可以誘導活化未成熟胸腺細胞的末端脫氧核苷轉(zhuǎn)移酶，促進T細胞的分化成熟；不同的激素作用于不同的細胞發(fā)育階段，有選擇地發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。胸腺激素的作用沒有種屬特異性，所以目前臨床應用的胸腺素都是從動物胸腺中提取出來的。 　　

　?。?）其他：胸腺還可促進肥大細胞發(fā)育，調(diào)節(jié)機體的免疫平衡，維持自身的免疫穩(wěn)定性。新生動物摘除胸腺，可引起嚴重的細胞免疫缺陷和總體免疫功能降低。由此可見胸腺在免疫系統(tǒng)中的地位。 　　

　　3．胸腺的發(fā)育過程胸腺于胚胎第6周時就在第三對咽囊的腹側(cè)面形成胚基，至第7周形成胸腺雛形，至第20周時便已發(fā)育成熟。出生時胸腺重量僅約為20g，青春期達頂峰，約40g；以后隨年齡增長而逐漸萎縮，至老年時僅剩10g左右，且多為脂肪組織替代。機體的免疫功能與胸腺的生長周期相關。

　　腔上囊

　　腔上囊又稱法氏囊（bursaofFabricius），是鳥類動物特有的淋巴器官，位于胃腸道末端泄殖腔的后上方。與胸腺不同，腔上囊訓化B細胞成熟，主導機體的體液免疫功能。將孵出的雛雞去掉腔上囊，會使血中γ球蛋白缺乏，且沒有漿細胞，注射疫苗亦不能產(chǎn)生抗體。 　　

　　人類和哺乳動物沒有腔上囊，其功能由相似的組織器官代替，稱為腔上囊同功器官；曾一度認為同功器官是闌尾、扁桃體和腸集結(jié)淋巴結(jié)，現(xiàn)在已證明是骨髓。

　　骨髓

　　骨髓是成年人和動物所有血細胞的唯一來源，各種免疫細胞也是從骨髓的多能干細胞發(fā)育而來。 　　骨髓的主要功能是產(chǎn)生血細胞，近來證明骨髓還是腔上囊同功器官。在骨髓異常時，累及的不單是體液免疫，其他免疫功能也發(fā)生障礙。

　　外周免疫器官

　　外周免疫器官包括淋巴結(jié)、脾和粘膜相關淋巴組織（mucosaassociatedlymphoidtissue，MALT）等，是免疫細胞聚集和免疫應答發(fā)生的場所。

　　淋巴結(jié)

　　1．淋巴結(jié)的結(jié)構(gòu)淋巴結(jié)為近乎圓形的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，表面有一層結(jié)締組織被膜，略凹陷處為門，有輸出淋巴管和血管出入。被膜向外延伸有許多輸入淋巴管；向內(nèi)伸入實質(zhì)形成許多小梁，將淋巴結(jié)分成許多小葉。淋巴結(jié)的外周部分為皮質(zhì)，中央部分為髓質(zhì)。 　　

　　皮質(zhì)區(qū)有淋巴小結(jié)，又稱淋巴濾泡；受抗原刺激后出現(xiàn)生發(fā)中心；此區(qū)內(nèi)富含B細胞和濾泡樹突狀細胞（follicledendritic，F(xiàn)DCs），所以又稱非胸腺依賴區(qū)。皮質(zhì)深層和濾泡間隙為副皮質(zhì)區(qū)，因富含T細胞又稱胸腺依賴區(qū)；此區(qū)是淋巴細胞再循環(huán)的門戶，有大量T細胞和巨噬細胞分布在濾泡周圍，是傳遞免疫信息的場所。髓質(zhì)區(qū)的B細胞、漿細胞和網(wǎng)狀細胞集結(jié)成索狀，稱髓索；在髓索這間為髓竇；此區(qū)是濾過淋巴液的場所。 　　

　　2．淋巴結(jié)的功能 　　

　　（1）濾過和凈化作用：淋巴結(jié)是淋巴液的有效濾器，通過淋巴竇內(nèi)吞噬細胞的吞噬作用以及體液抗體等免疫分子的作用，可以殺傷病原微生物，清除異物，從而起到凈化淋巴液，防止病原體擴散的作用。 　　

　?。?）免疫應答場所：淋巴結(jié)中富含各種類型的免疫細胞，利于捕捉抗原、傳遞抗原信息和細胞活化增殖。FDCs表面有豐富的Fc受體，具有很強的捕獲抗原體復合物的能力，通過這種方式可將抗原長期保留在濾泡內(nèi)，這對形成和維持B記憶細胞、誘導再次免疫應答很有意義。B細胞受刺激活化后，高速分化增殖，生成大量的漿細胞形成生發(fā)中心；T細胞也可在淋巴結(jié)內(nèi)分化增殖為致敏淋巴細胞。不管發(fā)生哪類免疫應答，都會引起局部淋巴結(jié)腫大。 　　

　　（3）淋巴細胞再循環(huán)基地：正常情況下，只有少數(shù)淋巴細胞在淋巴結(jié)內(nèi)分裂增殖，大部分細胞是再循環(huán)的淋巴細胞。血中的淋巴細胞通過毛細血管后靜脈進入淋巴結(jié)副皮質(zhì)，然后再經(jīng)淋巴竇匯入輸出淋巴管。眾多的淋巴結(jié)是再循環(huán)細胞的重要補充來源。

　　脾

　　1．脾的組織結(jié)構(gòu)脾是體內(nèi)形體最大的淋巴器官，結(jié)構(gòu)類似淋巴結(jié)。脾的表面有結(jié)締組織被膜，實質(zhì)比較柔脆，分為白髓和紅髓。白髓是淋巴細胞聚集之處，沿中央小動脈呈鞘狀分布，富含T細胞，相當于淋巴結(jié)的副質(zhì)區(qū)。白髓中還有淋巴小結(jié)，是B細胞居留之處，受抗原刺激后可出現(xiàn)生發(fā)中心。脾中T細胞約占總淋巴細胞數(shù)35%～50%，B細胞約占50%～65%。紅髓位于白髓周圍，可分為脾索和血竇。脾索為網(wǎng)狀結(jié)締組織形成的條索狀分支結(jié)構(gòu)；血竇為迂曲的血管，其分支吻合成網(wǎng)。紅髓與白髓之間的區(qū)域稱為邊緣區(qū)，中央小動脈分支由此進入，是再循環(huán)淋巴細胞入脾之處。與淋巴結(jié)不同，脾沒有輸入淋巴管，只有一條平時關閉的輸出淋巴管與中央動脈并行，發(fā)生免疫應答時淋巴細胞由此進入再循環(huán)池。 　　

　　2．脾的功能脾在胚胎期是重要的造血器官；出生后造血功能停止，但仍然是血細胞尤其是淋巴細胞再循環(huán)，脾還是發(fā)生免疫應答的重要基地。此外，脾還有兩個顯著的特點：產(chǎn)生抗體，脾富含B細胞和漿細胞，因此是全身最大的抗體產(chǎn)生器官，尤其是產(chǎn)生IgM和IgG，其數(shù)量對調(diào)節(jié)血清抗體水平起很大作用。所以當自身抗體產(chǎn)生過多導致嚴重疾病時，曾用切除脾的辦法進行緩沖治療；但脾切除后機體的抗感染能力顯著降低。②分泌體液因子，脾可以合成補體（C5和C8等）和備解素等重要的免疫效應分子；還能產(chǎn)生一種白細胞激肽，促進粒細胞的吞噬作用。

　　粘膜相關淋巴組織

　　在各種腔道粘膜下有大量的淋巴組織聚集，稱為粘膜相關淋巴組織（MALT）；其中最重要的是胃腸道粘膜相關淋巴組織（GALT）和呼吸道粘膜相關淋巴組織（BALT）。GALT包括闌尾、腸集合淋巴結(jié)和大量的彌散淋巴組織；BALT包括咽部的扁桃體和彌散的淋巴組織，構(gòu)成呼吸道和消化道入口處的防御機構(gòu)，稱為Waldeyer環(huán)。除了消化道和呼吸道外，乳腺、淚腺、唾液腺以及泌尿生殖道等粘膜也存在彌散的MALT。 　　與淋巴結(jié)和脾不同，粘膜相關淋巴組織沒有包膜，不構(gòu)成獨立的器官，通過廣泛的直接表面接觸和體液因子與外界聯(lián)系；MALT中的B細胞多為IgA產(chǎn)生細胞，受抗原刺激后直接將SigA分泌到附近粘膜，發(fā)揮局部免疫作用；粘膜靠一種特殊的機制吸引循環(huán)中的淋巴細胞，MALT中的淋巴細胞也可輸入到淋巴細胞再循環(huán)池，某一局部的免疫應答效果可以普及到全身的粘膜。

　　淋巴細胞再循環(huán)

　各種免疫器官中的淋巴細胞并不是定居不動的群體，而是通過血液和淋巴液的循環(huán)進行有規(guī)律的遷移，這種規(guī)律性的遷移為淋巴細胞再循環(huán)（lymphocyterecirculation）。通過再循環(huán)，可以增加淋巴細胞與抗原接觸的機會，更有效地激發(fā)免疫應答；并不斷更新和補充循環(huán)池的淋巴細胞。 　　

　　1．再循環(huán)的細胞淋巴干細胞從骨髓遷移至胸腺和腔上囊或其功能器官，分化成熟后進入血液循環(huán)的定向移動過程不屬于再循環(huán)范圍。再循環(huán)是成熟淋巴細胞通過循環(huán)途徑實現(xiàn)淋細胞不斷重新分布的過程。再循環(huán)中的細胞多是靜止期細胞和記憶細胞，其中80%以上是T細胞。這些細胞最初來源于胸腺和骨髓；成年以后，再循環(huán)池手細胞主要靠外周免疫器官進行補充。受抗原刺激而活化的淋巴細胞很快定居于外周免疫器官，不再參加再循環(huán)。 　　

　　2．再循環(huán)的途徑血液中的淋巴細胞在流經(jīng)外周免疫器官（以淋巴結(jié)為例）時，在副皮質(zhì)區(qū)與皮質(zhì)區(qū)的連接處穿過高內(nèi)皮毛細血管后靜脈（HEV）進入淋巴結(jié)；T細胞定位于副皮質(zhì),B細胞主要定位于皮質(zhì)區(qū)；以后均通過淋巴結(jié)髓竇遷移至輸出淋巴管，進入高一級淋巴結(jié)；經(jīng)過類似的路徑，所有外周免疫器官輸出的細胞最后都匯集于淋巴導管；身體下部和左上部的匯集到胸導管，從左鎖骨下靜脈角返回血循環(huán)；右側(cè)上部的匯集到右淋巴管，從右鎖骨下靜脈返回血循環(huán)。再循環(huán)一周約需24～48小時。 　　

　　3．細胞定居選擇淋巴細胞從血循環(huán)進入淋巴組織具有高度的選擇性，這是因為淋巴細胞上具有特殊的受體分子，稱為歸巢受體（homingreceptor）?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的歸巢受體包括CD44、LFA-1、VLA-4和Mel-14/LAM-1等；其中Mel-14/LAM-1是定居淋巴結(jié)的受體，識別淋巴結(jié)內(nèi)的高內(nèi)皮細胞；VLA-4的α亞單位是定居MALT的受體，識別粘膜表面的配體。