臨床藥理學(xué)考試輔導(dǎo)：人工合成抗菌藥

　　一、抗菌作用

　　一般將喹諾酮類分為4代。

　　氟喹諾酮類為第3代，常用的藥物包括諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星、司帕沙星等。

　　90年代后期至今，新研制的氟喹諾酮類為第4代，如莫西沙星、吉米沙星、加替沙星等，其中前2個(gè)藥物已正式用于臨床。鑒于臨床上使用的喹諾酮類藥物主要局限于氟喹諾酮類，本節(jié)重點(diǎn)介紹氟喹諾酮類。

　　氟喹諾酮類屬于廣譜殺菌藥，對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌有良好抗菌活性。

　　與第一、二代相比，氟喹諾酮類對(duì)結(jié)核分枝桿菌、軍團(tuán)菌、支原體及衣原體的殺滅作用進(jìn)一步增強(qiáng)。

　　特別是提高了對(duì)厭氧菌如脆弱類桿菌、梭桿菌屬、消化鏈球菌屬和厭氧芽胞梭菌屬等的抗菌活性，并顯示出良好的臨床效果。

　　細(xì)菌對(duì)喹諾酮類的耐藥性逐漸受到重視，本類藥物間有交叉耐藥。常見耐藥菌為金葡菌、腸球菌、大腸埃希菌和銅綠假單胞菌等。

　　二、作用機(jī)制

　　(一)抑制DNA回旋酶

　　DNA回旋酶是喹諾酮類抗革蘭陰性菌的重要靶點(diǎn)。喹諾酮類通過與革蘭陰性菌DNA回旋酶結(jié)合抑制酶活性，干擾細(xì)菌DNA復(fù)制而殺菌。

　　(二)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV

　　拓?fù)洚悩?gòu)酶IV是喹諾酮類抗革蘭陽(yáng)性菌的重要靶點(diǎn)，在DNA復(fù)制過程中，拓?fù)洚悩?gòu)酶IV負(fù)責(zé)將環(huán)連的子代DNA解環(huán)連。

　　喹諾酮類通過對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的抑制作用，干擾細(xì)菌DNA復(fù)制。

　　(三)其他機(jī)制

　　抑制細(xì)菌RNA及蛋白質(zhì)合成，誘導(dǎo)菌體DNA錯(cuò)誤復(fù)制，抗菌后效應(yīng)等。

　　三、臨床應(yīng)用

　　氟喹諾酮類具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、口服用藥方便、與其他常用抗菌藥少有交叉耐藥以及價(jià)格低廉等特點(diǎn)，常用于以下感染：

　　(一)泌尿生殖道感染

　　環(huán)丙沙星、加替沙星和氧氟沙星與β-內(nèi)酰胺類同為首選藥，用于單純性淋病奈瑟菌性尿道炎或?qū)m頸炎，但對(duì)非特異性尿道炎或?qū)m頸炎療效差。

　　環(huán)丙沙星是銅綠假單胞菌性尿道炎的首選藥。

　　氟喹諾酮類對(duì)敏感菌所致的急、慢性前列腺炎以及復(fù)雜性前列腺炎，均有較好的效果。

　　(二)呼吸系統(tǒng)感染

　　左氧氟沙星、莫西沙星，或加替沙星與萬(wàn)古霉素合用，首選用于治療青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染。

　　氟喹諾酮類可替代大環(huán)內(nèi)酯類用于支原體肺炎、衣原體肺炎、嗜肺軍團(tuán)菌引起的軍團(tuán)病。

　　(三)腸道感染與傷寒

　　首選用于治療志賀菌引起的急、慢性菌痢和中毒性菌痢，以及鼠傷寒沙門菌、豬霍亂沙門菌、腸炎沙門菌引起的胃腸炎(食物中毒)。對(duì)沙門菌引起的傷寒或副傷寒，應(yīng)首選氟喹諾酮類或頭孢曲松。

　　本類藥也可用于旅行性腹瀉。

　　(四)其他

　　由于氟喹諾酮類對(duì)腦膜炎奈瑟菌具有強(qiáng)大的殺菌作用，且其在鼻咽分泌物中濃度高，可用于鼻咽部帶菌者的根除治療。

　　患肺囊性纖維化的兒童感染銅綠假單胞菌時(shí)，亦可考慮使用氟喹諾酮類。

　　四、不良反應(yīng)

　　隨著氟喹諾酮類的廣泛應(yīng)用，不良反應(yīng)也相繼發(fā)生。

　　(一)胃腸道反應(yīng)：惡心嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲不振。

　　(二)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性

　　輕癥者表現(xiàn)失眠、頭昏、頭痛，重癥者出現(xiàn)精神異常、抽搐、驚厥等，發(fā)生率l.5%～ 9%。常在用藥劑量過大、有精神病或癲癇病史、與茶堿合用時(shí)出現(xiàn)。

　　(三)皮膚反應(yīng)及光敏反應(yīng)

　　我國(guó)皮疹報(bào)道較多，劑量較大時(shí)可高達(dá)28%;也可見血管神經(jīng)性水腫、皮膚瘙癢等。

　　光照部位皮膚出現(xiàn)瘙癢性紅斑，嚴(yán)重者出現(xiàn)皮膚糜爛、脫落，停藥后可恢復(fù)。

　　(四)軟骨損害

　　對(duì)多種幼齡動(dòng)物負(fù)重關(guān)節(jié)的軟骨有損傷作用，臨床研究發(fā)現(xiàn)兒童用藥后可出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)水腫。

　　(五)其他不良反應(yīng)

　　包括肝腎功能異常、跟腱炎、心臟毒性和眼毒性等，停藥后可恢復(fù)。

　　五、常用氟喹諾酮類藥物

　　環(huán)丙沙星

　　體外抑菌實(shí)驗(yàn)中，環(huán)丙沙星對(duì)銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、腸球菌、肺炎鏈球菌、金葡菌、軍團(tuán)菌、淋病奈瑟菌的抗菌活性高于多數(shù)氟喹諾酮類藥物。氨基糖苷類或第3代頭孢菌素類耐藥菌株對(duì)環(huán)丙沙星仍敏感。

　　但多數(shù)厭氧菌對(duì)環(huán)丙沙星不敏感。

　　主要用于對(duì)其他抗菌藥耐藥的革蘭陰性桿菌所致的呼吸道、泌尿生殖道、消化道、骨與關(guān)節(jié)和皮膚軟組織感染。

　　靜脈滴注時(shí)，局部有血管刺激反應(yīng)。

　　可誘發(fā)跟腱炎和跟腱撕裂，老年人和運(yùn)動(dòng)員慎用。

　　氧氟沙星

　　氧氟沙星除保留了環(huán)丙沙星的抗菌特點(diǎn)和其良好的抗耐藥菌特性外，尚對(duì)結(jié)核分枝桿菌、沙眼衣原體和部分厭氧菌有效。

　　臨床主要用于敏感菌所致的上、下呼吸道感染，泌尿生殖道感染、膽道感染，皮膚軟組織感染及盆腔感染等。

　　與其他抗結(jié)核藥無(wú)交叉耐藥，可作為二線藥物與其他抗結(jié)核病藥合用。

　　偶見輕度中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，轉(zhuǎn)氨酶(肝功能試驗(yàn))升高。

　　靜脈滴注部位有血管刺激反應(yīng)，可誘發(fā)跟腱炎和跟腱撕裂。腎功能減退或老年患者應(yīng)減量。

　　莫西沙星

　　莫西沙星于1999年批準(zhǔn)用于臨床(亦有文獻(xiàn)稱之為第4代喹諾酮類)。

　　本品對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌、厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、衣原體和支原體具有較強(qiáng)的抗菌活性。

　　對(duì)肺炎鏈球菌而言其抗菌活性是環(huán)丙沙星的5～17倍，對(duì)金葡菌和厭氧菌是17倍，對(duì)衣原體和支原體是67―126倍。

　　臨床可用于上述細(xì)菌所致的急、慢性支氣管炎和上呼吸道感染，也可用于泌尿生殖系統(tǒng)和皮膚軟組織感染等。

　　莫西沙星不良反應(yīng)發(fā)生率低，至今未見嚴(yán)重過敏反應(yīng)，幾乎沒有光敏反應(yīng)。