同種異體器官移植排斥的機(jī)制-2018臨床助理醫(yī)師醫(yī)學(xué)免疫學(xué)考點(diǎn)輔導(dǎo)

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　　同種異體器官移植排斥的機(jī)制

　　同種異體間的器官移植一般均會(huì)發(fā)生排斥反應(yīng)，本質(zhì)上乃受者免疫系統(tǒng)針對(duì)供者移植物抗原的免疫應(yīng)答，T細(xì)胞在移植排斥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。

　　一、介導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)的抗原

　　引起移植排斥反應(yīng)的抗原稱為移植抗原或組織相容性抗原。

　　(一)主要組織相容性抗原(MHC抗原)

　　能引起強(qiáng)烈排斥反應(yīng)的移植抗原稱為主要組織相容性抗原，在人類最重要者為HLA抗原。本質(zhì)上，供、受者間HLA型別差異是發(fā)生急性移植排斥反應(yīng)的主要原因(見(jiàn)第八章)。

　　(二)次要組織相容性抗原

　　次要組織相容性抗原(minor histocompatibility antigen, mH抗原)表達(dá)于機(jī)體組織細(xì)胞表面，主要包括兩類：①性別相關(guān)的mH抗原，即雄性動(dòng)物所具有的Y染色體基因編碼產(chǎn)物，其主要表達(dá)于精子、表皮細(xì)胞及腦細(xì)胞表面;②常染色體編碼的mH抗原，在人類包括HA-1～HA-5等，其中某些表達(dá)于機(jī)體所有組織細(xì)胞，某些僅表達(dá)于造血細(xì)胞和白血病細(xì)胞。HLA完全相同的供、受者間進(jìn)行移植所發(fā)生的排斥反應(yīng)(尤其是GVHR)，主要由mH抗原所致。

　　(三)其他參與排斥反應(yīng)發(fā)生的抗原

　　1.人類ABO血型抗原 其主要分布于紅細(xì)胞表面，也表達(dá)于肝、腎等組織細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞表面。若供、受者間ABO血型不合，受者血清中血型抗體可與供者移植物血管內(nèi)皮細(xì)胞表面ABO抗原結(jié)合，通過(guò)激活補(bǔ)體而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血管內(nèi)凝血，導(dǎo)致超急性排斥反應(yīng)。?

　　2.組織特異性抗原 指特異性表達(dá)于某一器官、組織或細(xì)胞表面的抗原，如血管內(nèi)皮細(xì)胞抗原和皮膚抗原等。

　　二、T細(xì)胞識(shí)別同種抗原的機(jī)制

　　同種反應(yīng)性T細(xì)胞是參與同種異體移植排斥反應(yīng)的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞，其可通過(guò)直接和間接途徑識(shí)別同種抗原。

　　(一)直接識(shí)別

　　直接識(shí)別(direct recognition)指受者的同種反應(yīng)性T細(xì)胞(alloreactive T cell)直接識(shí)別供者APC表面抗原肽-供者的同種MHC分子復(fù)合物(pMHC)，并產(chǎn)生免疫應(yīng)答。直接識(shí)別的過(guò)程是：移植物中殘留有白細(xì)胞即過(guò)客白細(xì)胞(passenger leukocyte)，包括成熟的DC和巨噬細(xì)胞等APC;移植物血管與受者血管接通后，受者T細(xì)胞進(jìn)入移植物中，移植物內(nèi)的供者過(guò)客白細(xì)胞(APC)也可進(jìn)入受者血液循環(huán)或局部引流淋巴組織;由此，供者APC可與受者T細(xì)胞接觸，并將抗原肽-同種MHC分子復(fù)合物直接提呈給后者，引發(fā)移植排斥反應(yīng)。直接識(shí)別過(guò)程中，受者同種反應(yīng)性T細(xì)胞TCR所識(shí)別的pMHC，主要是供者APC表面的外來(lái)抗原肽-供者M(jìn)HC分子或供者自身肽-供者M(jìn)HC分子。直接識(shí)別機(jī)制在移植早期急性排斥反應(yīng)中起重要作用。?

　　(二)間接識(shí)別

　　間接識(shí)別(indirect recognition)指供者移植物的脫落細(xì)胞或MHC抗原經(jīng)受者APC攝取、加工、處理，以供者M(jìn)HC來(lái)源的抗原肽-受者M(jìn)HC分子復(fù)合物的形式提呈給受者T細(xì)胞，使其識(shí)別并活化。間接識(shí)別在急性排斥反應(yīng)中晚期和慢性排斥反應(yīng)中起重要作用。

　　三、移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制

　　(一)針對(duì)移植物的細(xì)胞免疫應(yīng)答效應(yīng)

　　T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答在移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。尤其在同種異體急性排斥反應(yīng)中，CD4+Th1細(xì)胞是主要的效應(yīng)細(xì)胞，其機(jī)制為：①受者CD4+Th細(xì)胞通過(guò)直接或間接途徑識(shí)別移植抗原并被激活;②在移植物局部所產(chǎn)生趨化因子等作用下，出現(xiàn)以單個(gè)核細(xì)胞(主要是Th1細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)為主的細(xì)胞浸潤(rùn)：③活化的Th1細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等釋放多種炎性細(xì)胞因子(如IFN-γ、IL-2等)，導(dǎo)致遲發(fā)型超敏反應(yīng)性炎癥，造成移植物組織損傷。此外，CD8+CTL在移植物的損傷機(jī)制中也發(fā)揮重要作用

　　(二)針對(duì)移植物的體液免疫應(yīng)答效應(yīng)

　　移植抗原特異性CD4+Th2細(xì)胞被激活，可輔助B細(xì)胞活化并分化為漿細(xì)胞，進(jìn)一步分泌針對(duì)同種異型抗原的特異性抗體?？贵w可發(fā)揮調(diào)理作用、免疫黏附、ADCC和CDC作用等，通過(guò)固定補(bǔ)體、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、介導(dǎo)凝血、血小板聚集、溶解移植物細(xì)胞和釋放促炎性介質(zhì)等多種機(jī)制，參與排斥反應(yīng)發(fā)生。一般而言，除超急性排斥反應(yīng)外，抗體在急性移植排斥反應(yīng)中不起重要作用。

　　(三)參與移植排斥反應(yīng)的非特異性效應(yīng)機(jī)制

　　同種移植物首先引發(fā)固有免疫應(yīng)答，導(dǎo)致移植物炎癥反應(yīng)及相應(yīng)組織損傷，隨后才發(fā)生特異性免疫排斥反應(yīng)。同種器官移植術(shù)中，諸多因素可啟動(dòng)移植物非特異性損傷，例如：①外科手術(shù)所致的機(jī)械性損傷;②移植物被摘取并植入受者體內(nèi)的過(guò)程中經(jīng)歷缺血和缺氧，可致組織損傷;③移植物植入并恢復(fù)血循環(huán)經(jīng)歷缺血-再灌注，通過(guò)產(chǎn)生大量氧自由基而損傷組織細(xì)胞。上述作用的綜合效應(yīng)是誘導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)激，繼發(fā)炎性“瀑布式”反應(yīng)，導(dǎo)致移植物組織細(xì)胞發(fā)生炎癥、損傷和死亡。

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