2017臨床執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試生物化學(xué)復(fù)習(xí)筆記第八章
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第八章 核酸的結(jié)構(gòu)、功能與核苷酸代謝
第一節(jié) 核酸的酶促降解
一、核酸酶類
動物可以分泌水解酶類來分解食物中的核蛋白和核酸類物質(zhì),植物一般不能消化體外的有機物質(zhì)。但所有生物細胞都含有與核酸代謝有關(guān)的酶類。
核酸酶作用核酸鏈的磷酸二酯鍵產(chǎn)生寡聚核苷酸和單核苷酸。按作用底物分為核糖核酸酶(RNase)和脫氧核糖核酸酶(DNase);按作用部位有核酸內(nèi)切酶和核酸外切酶;在細菌中存在一類能識別并水解外源DNA的核酸內(nèi)切酶,稱作限制性內(nèi)切酶,可用于特異切割DNA,是很有用的工具酶。核酸的分解過程如下:
核酸 → 核苷酸 → 核苷+磷酸 →嘌呤堿和嘧啶堿+戊糖-1-磷酸
核苷酸酶(磷酸單脂酶)水解核苷酸生成核苷和磷酸。
分解核苷的酶有兩類:核苷磷酸化酶將核苷和磷酸轉(zhuǎn)化成游離堿基和戊糖-1-磷酸,反應(yīng)是可逆的,此酶存在廣泛。核苷水解酶主要在植物和微生物體內(nèi),只對核糖核苷水解,生成堿基和戊糖。
二、嘌呤堿的分解
1.不同種類的生物分解嘌呤堿的能力不同,因而代謝終產(chǎn)物不同。
人、猿、鳥類和某些爬蟲類和昆蟲以尿酸作為嘌呤堿分解的終產(chǎn)物而排泄。其他生物能進一步降解尿酸為尿嚢素、尿嚢酸、尿素,甚至氨。
2.嘌呤的分解首先是由各種脫氨酶水解脫去氨基,腺嘌呤轉(zhuǎn)化成次黃嘌呤,鳥嘌呤轉(zhuǎn)化為黃嘌呤。脫氨反應(yīng)也可在核苷或核苷酸水平上發(fā)生。在動物組織中,腺嘌呤脫氨酶的含量極少,而腺苷酸脫氨酶和腺苷脫氨酶的活性較高,生成的次黃苷酸和次黃苷經(jīng)磷酸化酶催化生成次黃嘌呤,然后在黃嘌呤氧化酶作用下氧化生成尿酸。
3.在人體內(nèi)嘌呤的分解主要在肝臟、小腸及腎臟中進行。正常人血漿中尿酸的含量為20~60mg/L,超過80 mg/L時,尿酸鹽晶體沉積于關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨及腎而導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石和腎病,稱痛風(fēng)癥。治療痛風(fēng)的常用藥物是別嘌呤醇,與次黃嘌呤結(jié)構(gòu)非常類似,在細胞內(nèi)被轉(zhuǎn)換為別黃嘌呤,是黃嘌呤脫氫酶的一個很強的抑制劑,可防止非正常的高水平的尿酸的形成。
三、嘧啶堿的分解
1.有氨基的嘧啶先水解脫氨,如胞嘧啶脫氨生成尿嘧啶。在人和某些動物體內(nèi)其脫氨過程也可能在核苷或核苷酸水平進行。先是5'- 核苷酸酶水解三種嘧啶核苷酸生成相應(yīng)的核苷和磷酸,然后,胞苷經(jīng)胞苷脫氨酶催化脫氨形成尿苷。尿苷和胸苷經(jīng)磷酸化酶磷酸解分別生成尿嘧啶和核糖-1-磷酸以及胸腺嘧啶和脫氧核糖-1-磷酸。
2.嘧啶降解產(chǎn)物易溶于水,有氨、碳酸、β-丙氨酸或β-氨基異丁酸。進一步降解生成乙酰C0A和琥珀酰C0A。
胞嘧啶→尿嘧啶→二氫尿嘧啶→β-脲基丙酸→β-丙氨酸→乙酰C0A→TCA
胸腺嘧啶→二氫胸腺嘧啶→β-脲基異丁酸→β-氨基異丁酸→琥珀酰C0A→TCA
3.在哺乳動物中,嘧啶的降解主要在肝臟進行。
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第二節(jié) 核苷酸的生物合成
一、合成的基本途徑
1.有從頭合成和補救合成兩條基本途徑。從頭合成是由簡單的前體分子(如氨基酸、CO2、NH3、戊糖磷酸)經(jīng)過較復(fù)雜的酶促反應(yīng)逐步合成核苷酸,是主要途徑。補救合成是利用體內(nèi)游離的堿基或核苷合成核苷酸,是省能的、簡單的反應(yīng)過程,消耗的ATP少,節(jié)省一些氨基酸的消耗。
2.肝組織主要進行從頭合成,而腦、骨髓、紅細胞等只能進行補救合成。新生及年輕組織的內(nèi)源性核苷酸從頭合成比例大;而衰老組織及肝功能降低時,補救合成比例增大。
二、嘌呤核苷酸的合成
(一)從頭合成
1.原料和部位
用同位素標(biāo)記示綜實驗,證明生物體內(nèi)能利用二氧化碳、甲酸鹽、谷氨酰胺、天冬氨酸和甘氨酸作為合成嘌呤環(huán)的前體。嘌呤環(huán)的N-1來自天冬氨酸的氨基;N-3、N-9來自谷氨酰胺的酰胺基;C-2、C-8的來自甲酸鹽;C-6來自CO2;C-4、C-5、N-7來自甘氨酸。
從頭合成的器官主要有肝臟、小腸粘膜及胸腺,在胞液中進行
2.反應(yīng)過程
嘌呤核苷酸合成的起始物是核糖-5-磷酸(來自戊糖磷酸途徑),PRPP合成酶催化ATP的焦磷酸基團轉(zhuǎn)移到核糖-5-磷酸的C-1,形成PRPP。從頭合成的最初產(chǎn)物是次黃嘌呤核苷酸(IMP),其他各種嘌呤核苷酸都是IMP衍生而來。
(1)次黃嘌呤核苷酸的合成
由PRPP到IMP的合成過程有十步反應(yīng),全過程含酰胺鍵合成、脫水環(huán)化、;被土呀鈳讉類型的反應(yīng):
第一階段第5步反應(yīng)形成咪唑五元環(huán)。先是PRPP轉(zhuǎn)酰胺酶(關(guān)鍵酶)催化PRPP脫去焦磷酸并結(jié)合來自谷氨酰胺的氨基,生成5-磷酸核糖胺(PRA)。然后由甘氨酰胺核苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷酸轉(zhuǎn)甲;浮⒓柞8拾彪吆塑账岷铣擅、氨基脒唑核苷酸合成酶依次將甘氨酸、一碳單位等基團連接上去形成5-氨基咪唑核苷酸(AIR)。
第二階段的第10步反應(yīng)形成嘧啶六元環(huán)。涉及的酶有氨基脒唑核苷酸羧化酶、氨基脒唑琥珀基氨甲酰核苷酸合成酶、腺苷酸基琥珀酸裂解酶、氨基脒唑氨甲酰核苷酸轉(zhuǎn)甲酰基酶、IMP環(huán)化水解酶。
(2)AMP和GMP是IMP的衍生物
由IMP合成AMP的兩步反應(yīng)類似于IMP合成中的第(7)、(8)步反應(yīng)。腺苷酸基琥珀酸合成酶與腺苷酸基琥珀酸裂解酶催化,消耗GTP,反應(yīng)是可逆的。
IMP轉(zhuǎn)換成GMP在IMP脫氫酶和GMP合成酶催化下完成,先氧化成XMP,再以谷氨酰胺上的酰胺基取代XMP中C-2上的氧,消耗ATP,反應(yīng)是不可逆的。
(二)從頭合成的調(diào)節(jié)和抗代謝物
1.調(diào)節(jié)位點:有3處。PRPP合成酶受AMP和GMP等的反饋抑制;谷氨酰胺-PRPP轉(zhuǎn)酰胺酶是最主要的調(diào)控部位,它受到AMP和GMP等的變構(gòu)抑制;由IMP轉(zhuǎn)變成AMP或GMP時也受它們的反饋抑制。
2.抗代謝物
抗代謝物是一些與嘌呤、氨基酸或葉酸等結(jié)構(gòu)類似的物質(zhì)。它們主要以競爭性抑制等方式干擾或阻斷嘌呤或嘧啶核苷酸的合成,進而阻止核酸及蛋白質(zhì)的合成。腫瘤細胞的核酸及蛋白質(zhì)合成十分旺盛,抗代謝物具有抗腫瘤作用。
嘌呤類似物有6-巰基嘌呤(6-MP)等,對急性白血病療效顯著。它競爭性抑制補救合成途徑中的HGPRT活性,阻止了補救合成途徑;而6-MP在體內(nèi)經(jīng)酶催化生成巰基嘌呤核苷酸,可阻斷IMP轉(zhuǎn)變成AMP及GMP,抑制核酸的合成。
氨基酸類似物有重氮絲氨酸及6-重氮-5-氧正亮氨酸等。它們的結(jié)構(gòu)與谷氨酰胺相似,可干擾谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用。
(三)補救合成
外源的或降解產(chǎn)生的堿基和核苷,可被生物體重新利用。在哺乳動物的某些組織及微生物中廣泛存在多種磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶,催化嘌呤堿和PRPP合成嘌呤核苷酸。腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催化腺嘌呤與PRPP形成AMP和PPi(PPi水解,使得反應(yīng)不可逆)。次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)催化次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)镮MP或鳥嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)镚MP,同時生成PPi(此酶的特性使低濃度的PRPP條件下,補救合成比從頭合成優(yōu)先發(fā)生)。
1964年,Lesch-Nyhan描述了一種嚴(yán)重的代謝病,其特征是智力遲鈍,痙攣,表現(xiàn)出強制性的自殘行為,甚至自毀容貌,稱為萊-納綜合癥或自毀容貌癥。該病限于男性,是X染色體上HGPRT酶基因缺陷引起,缺乏HGPRT酶的細胞含高濃度的PRPP,從頭合成的速率大大增加,過量的IMP降解的尿酸達到正常的6倍,體內(nèi)過量的尿酸引起該癥。
三、嘧啶核苷酸的合成
(一)從頭合成
1. 原料和部位
嘧啶環(huán)的原料來自谷氨酰胺、天冬氨酸及CO2。主要在肝臟胞液中進行。
2. 合成過程
與嘌呤核苷酸從頭合成不同的是先合成嘧啶環(huán),再與PRPP反應(yīng)形成最初產(chǎn)物尿嘧啶核苷酸(UMP),涉及6步反應(yīng)。
(1)UMP的合成
氨甲酰磷酸合成酶(CPS-Ⅱ)催化谷氨酰胺、HCO3-和ATP生成氨甲酰磷酸(在真核生物中,有兩種氨甲酰磷酸合成酶,線粒體中的是CPS-I,是首先發(fā)現(xiàn)的,生成的氨甲酰磷酸用于合成尿素;胞液中的CPS-Ⅱ,催化嘧啶合成的第一步關(guān)鍵反應(yīng))。
天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶催化氨甲酰磷酸結(jié)合天冬氨酸生成氨甲酰天冬氨酸;二氫乳清酸酶將其環(huán)化;二氫乳清酸脫氫酶進一步氧化生成乳清酸;然后由乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催化乳清酸與PRPP反應(yīng)生成乳清苷酸(OMP),乳清苷酸脫羧酶催化脫羧生成UMP。
(2)CTP是由UMP合成的
UMP轉(zhuǎn)換成CTP涉及三步反應(yīng)。尿苷酸激酶催化ATP的γ-磷酸轉(zhuǎn)移給UMP形成UDP,核苷二磷酸激酶催化第二個ATP的γ-磷酸轉(zhuǎn)移給UDP生成UTP,最后 CTP合成酶催化來自谷氨酰胺的酰胺氮轉(zhuǎn)移至UTP的C-4,形成CTP。
(3)脫氧核苷酸的合成
在大多數(shù)生物中,ADP、GDP、CDP和UDP四種核苷二磷酸可在核苷二磷酸還原酶的催化下生成相應(yīng)的脫氧核苷二磷酸dNDP。NADPH為合成的還原力,電子從NADPH向還原酶轉(zhuǎn)移需要經(jīng)過黃素蛋白和硫氧還蛋白的轉(zhuǎn)遞。
DNA合成需要的dTMP是由dUMP甲基化形成的。首先dUDP轉(zhuǎn)換為dUMP(有多條途徑,一條是核苷單磷酸激酶催化dUDP與ADP反應(yīng)生成dUMP和ATP;另一條是dUDP先形成dUP,然后水解生成dUMP和PPi。dCMP經(jīng)脫氨也可形成dUMP)。dUMP轉(zhuǎn)換成dTMP的反應(yīng)是由胸苷酸合成酶催化的, N5,N10–CH2-FH4提供一碳單位后,形成二氫葉酸,經(jīng)二氫葉酸還原酶催化又成為FH4,再在絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶催化下,結(jié)合絲氨酸生成N5,N10 –CH2-FH4。
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(二)從頭合成的調(diào)節(jié)和抗代謝物
1.調(diào)節(jié)位點
原核生物和真核生物從頭合成的酶不同,途徑受到的調(diào)節(jié)也不同。
大腸桿菌嘧啶核苷酸的合成在三個控制點上受到終產(chǎn)物的反饋抑制。第一
個調(diào)節(jié)酶是氨甲酰磷酸合成酶,它受UMP反饋抑制。另兩個調(diào)節(jié)酶是天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶(主要調(diào)節(jié)位點)和CTP合成酶,它們受CTP的反饋抑制。
在哺乳動物,主要調(diào)節(jié)酶氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ受UMP反饋抑制,PRPP和IMP可以激活該酶。
嘧啶與嘌呤兩類核苷酸合成上有協(xié)調(diào)控制關(guān)系,PRPP合成酶是共同需要的酶,可同時接受這兩類核苷酸的反饋調(diào)節(jié)。
2.抗代謝物
5-氟尿嘧啶(5-FU)的結(jié)構(gòu)與胸腺嘧啶相似,在體內(nèi)經(jīng)補救合成途徑轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗?-氟尿嘧啶核苷酸后,可抑制胸苷酸合成酶,阻斷dUMP合成dTMP。
氨基蝶呤及氨甲蝶呤都是葉酸的結(jié)構(gòu)類似物,能與二氫葉酸還原酶發(fā)生不可逆結(jié)合,結(jié)果阻止四氫葉酸的生成,從而抑制了它參于的各種一碳單位轉(zhuǎn)移反應(yīng)。氨甲蝶呤的主要作用點是dTMP合成中的一碳單位轉(zhuǎn)移反應(yīng)。
大多數(shù)正常細胞的分裂要比癌細胞慢得多,對氨甲蝶呤的敏感性低。
(三)補救合成
催化UMP補救合成的酶類有尿嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶,尿苷磷酸化酶,尿苷激酶。催化的反應(yīng)如下:
尿嘧啶 + PRPP → UMP + PPi
尿嘧啶 + R-1-P → 尿苷+ Pi
尿苷 + ATP → UMP + ADP
例題:
1. 5-磷酸核糖和ATP作用生成5-磷酸核糖焦磷酸(PRPP),催化該反應(yīng)的酶是
A、 核糖激酶
B、 磷酸核糖激酶
C、 三磷酸核苷酸激酶
D、 磷酸核糖焦磷酸激酶
2. 在E.coli細胞中受嘧啶堿和嘧啶核苷酸反饋抑制的酶是
A、 氨甲酰磷酸合成酶
B、 二氫乳酸脫氫酶
C、 天冬氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶
D、 乳清酸核苷酸焦磷酸化酶
3. 別嘌呤醇與次黃嘌呤的結(jié)構(gòu)類似,它強烈地抑制下列哪種酶的活性?
A、 次黃嘌呤氧化酶
B、 黃嘌呤氧化酶
C、 次黃嘌呤還原酶
D、 黃嘌呤還原酶
參考答案
1-3 DAB
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