2017中級主管藥師《相關(guān)專業(yè)知識》第十三單元考點(含練習(xí)題)

　　溶解度和穩(wěn)定性

　　二、制劑設(shè)計的基本原則(掌握)

　　安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性、順應(yīng)性

　　三、制劑的劑型與藥物吸收(熟練掌握)(環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)提供2017中級主管藥師《相關(guān)專業(yè)知識》第十三單元藥物制劑的設(shè)計考點輔導(dǎo))

　　(一)固體制劑與藥物吸收

　　固體制劑最常見的給藥途徑是口服，另外可用于各種腔道給藥。在體內(nèi)一般須經(jīng)崩解、分散、溶出過程，才可以被生物膜吸收。固體制劑中藥物吸收的速度主要受藥物的溶出過程及跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過程的限制。藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)吸收跟藥物的分子量、脂/水溶性、藥物的濃度等有關(guān)。一般當(dāng)藥物溶出或釋放速率足夠快時，跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物吸收的限速過程，但當(dāng)藥物的溶出或釋放速率較慢時，溶出或釋放可能成為藥物吸收的限速過程。

　　藥物本身的理化性質(zhì)，如溶解度、分子量大小等可影響固體藥物的吸收。一般溶解度大、分子量小的藥物易于溶出或釋放，吸收快。同一種藥物的不同固體劑型，其溶出與吸收也有很大的差異。根據(jù)溶出速率快慢排列為：包衣片<片劑<膠囊劑<散劑。緩、控釋固體制劑的吸收時間可以很長。

　　(二)液體制劑與吸收

　　液體制劑不存在崩解、分散過程，溶液型制劑甚至沒有溶出過程，因此藥物的吸收相對較快。靜脈注射劑不存在吸收過程，藥物直接進(jìn)入體循環(huán);肌內(nèi)注射藥物由于肌肉組織的血流量大，因此吸收迅速;對于口服的液體制劑，其生物利用度大于固體制劑。

　　(三)皮膚、粘膜給藥與吸收

　　藥物經(jīng)皮膚和粘膜表面吸收，均要穿越細(xì)胞類脂膜疏水區(qū)域，具有相似的吸收機(jī)理，但皮膚有一層致密的角質(zhì)層強(qiáng)疏水結(jié)構(gòu)，對藥物穿越造成更大的屏障。

　　藥物穿透生物膜的被動擴(kuò)散，與藥物的脂溶性有密切關(guān)系，一般用油/水分配系數(shù)衡量藥物的脂溶性，油/水分配系數(shù)大，則脂溶性大，有利于藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物的被動吸收速率與藥物的擴(kuò)散系數(shù)有關(guān)，分子量大的藥物，其擴(kuò)散阻力大，擴(kuò)散速率慢。難以穿透皮膚、肺泡表面生物膜、鼻腔粘膜等，因此分子量不宜超過1000，否則可要考慮加入促透劑，或采用離子導(dǎo)入等方法來促進(jìn)吸收。生物膜的生理狀態(tài)，如部位、結(jié)構(gòu)、健康狀態(tài)等均對藥物的吸收造成影響，破損的皮膚或去除角質(zhì)層的皮膚，角質(zhì)層較薄的部位，藥物的穿透阻力較小，吸收較快。肺泡表面藥物的吸收迅速，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于透皮吸收。

　　四、制劑的評價與生物利用度(熟練掌握)

　　根據(jù)藥物制劑的設(shè)計原則，一個成功的制劑應(yīng)能保證藥物的安全、有效、穩(wěn)定、質(zhì)量可控及良好的順應(yīng)性，且成本低廉，適于大批量生產(chǎn)。在制劑的制造過程中，必須對制劑的質(zhì)量進(jìn)行評價，以確保應(yīng)用于臨床后盡可能地發(fā)揮療效，降低毒性。

　　1.毒理學(xué)評價新制劑應(yīng)進(jìn)行毒理學(xué)研究，包括急、慢毒性，有時還要進(jìn)行致畸、致突變等實驗。單純改變劑型的新制劑，如果可檢索到原料藥的毒理學(xué)資料，可免做部分實驗，但對于局部用藥的制劑必須進(jìn)行刺激性試驗。對于全身用藥的大輸液，除進(jìn)行刺激性試驗外，還要進(jìn)行過敏試驗、溶血試驗及熱原檢查。

　　2.藥效學(xué)評價根據(jù)新制劑的適應(yīng)癥進(jìn)行相應(yīng)的藥理學(xué)評價。以證明該制劑有效，臨床前研究要求在動物體內(nèi)進(jìn)行，已上市的原料藥可用資料替代。

　　3.藥物動力學(xué)與生物利用度藥物動力學(xué)與生物利用度研究是藥物制劑評價的一個重要方面。一般單純改變劑型的制劑不要求進(jìn)行臨床實驗，但要求進(jìn)行新制劑與參比制劑之間的生物等效性試驗。在取得臨床研究批文后，在18~24名健康志愿者中進(jìn)行生物利用度的研究，求得各藥動學(xué)參數(shù)，進(jìn)行生物等效性比較。對于控緩釋制劑，《中華人民共和國藥典》2005年版規(guī)定應(yīng)在臨床前動物體內(nèi)的與普通制劑單次和多次給藥的比較。

編輯推薦：

　　第二節(jié) 藥物制劑處方設(shè)計前工作

　　一、任務(wù)和要求(了解)

　　一個藥物從合成開始到最后上市(環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)提供2017中級主管藥師《相關(guān)專業(yè)知識》第十三單元藥物制劑的設(shè)計考點輔導(dǎo))，中間要進(jìn)行大量的工作，主要內(nèi)容大致包括：①藥理活性篩選;②初步毒理學(xué)及分析方法研究;③處方前工作;④臨床研究;⑤處方與制備工藝研究;⑥申報工作。其中處方前工作(preformulation)在整個研制過程中占有重要地位。

　　處方前工作包括通過實驗研究或從文獻(xiàn)資料中獲得所需科學(xué)情報資料，如藥物的物理性狀、熔點、沸點、溶解度、溶出速度、多晶型、pKa、分配系數(shù)、物理化學(xué)性等。這些可作為研究人員在處方設(shè)計和生產(chǎn)開發(fā)中選擇最佳劑型、工藝和質(zhì)量控制的依據(jù)，使藥物不但能保持物理化學(xué)和生物學(xué)的穩(wěn)定性，而且使藥物制劑用于人體時，能獲得較高的生物利用度和最佳藥效。處方前工作關(guān)系到藥物制劑的安全性、有效性、穩(wěn)定性和可控性。

　　處方前工作的主要任務(wù)是：①獲取新藥的相關(guān)理化參數(shù);②測定其動力學(xué)特征;③測定與處方有關(guān)的物理性質(zhì);④測定新藥物與普通輔料間的相互作用。由于處方前工作將為該藥物制劑的開發(fā)提供決定性的參考價值，這就要求要盡可能多地獲取處方前信息，要求準(zhǔn)確且及時。

　　二、文獻(xiàn)檢索(掌握)

　　文獻(xiàn)檢索是處方前工作首先面臨的一個很重要的內(nèi)容?，F(xiàn)將一些與藥學(xué)有關(guān)的檢索工具簡介如下。

　　(一)檢索引擎

　　1.通用檢索引擎具有重要影響的通用檢索工具地址有：①http://www.yahoo.com;② http://www.google.com;③ http://www.infoseek.com等。

　　2.醫(yī)學(xué)檢索引擎醫(yī)學(xué)檢索引擎(Medical Search Engine): Medical World Search, MWS(醫(yī)學(xué)世界檢索)http://www.mwssearch.com由The Polytechnic Research Institute創(chuàng)建。MWS采用美國國立醫(yī)學(xué)圖書館的Unified Medical Language System詞表，該表融合了30余種生物醫(yī)學(xué)詞表和分類法(包括MeSH詞表)，約540,000個醫(yī)學(xué)主題詞，幾乎能提供每個醫(yī)學(xué)述評的信息。

　　(二)光盤檢索

　　1.IPA光盤檢索 IPA(International Pharmaceutical Abstracts)是由ASHP(美國醫(yī)院藥劑師學(xué)會)1970年推出的藥學(xué)專業(yè)核心期刊，收錄了世界750多種雜志的文獻(xiàn)，在藥理學(xué)、藥物評價和藥劑學(xué)等方面有獨特優(yōu)勢。

　　2.Drugs & Pharmacology 光盤數(shù)據(jù)庫 Drugs & pharmacology 光盤數(shù)據(jù)庫(以下稱D&P)是荷蘭Elsevier出版社建立的EMBASE系統(tǒng)中的藥物和藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫，收錄了荷蘭醫(yī)學(xué)文摘以及其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中有關(guān)藥物和藥理方面的文摘幾百萬條，每季度更新約三萬條記錄以反映新進(jìn)展。內(nèi)容涉及：藥物及潛在藥物的作用和用途以及藥理學(xué)、藥物動力學(xué)和藥效學(xué)的臨床和實驗研究，如副作用和不良反應(yīng)等各方面內(nèi)容。

　　3.MEDLINE光盤數(shù)據(jù)庫 MEDLINE是美國國立醫(yī)學(xué)圖書館建立的MEDLARS系統(tǒng)中最大和使用頻率最高的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，收錄了1966年以來世界上70個國家和地區(qū)已出版的生物醫(yī)學(xué)及其相關(guān)學(xué)科期刊約4000種。

　　4.中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫(CBMDISC)是中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所研制的綜合性醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。收錄了1983年以來《中文科技資料目錄(醫(yī)藥衛(wèi)生)》收錄的900多種中國期刊，以及匯編、會議論文的文獻(xiàn)題錄，總計96萬多條，內(nèi)容涉及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、中醫(yī)學(xué)及中藥學(xué)等生物醫(yī)學(xué)的各個領(lǐng)域。

　　5.中國科技期刊光盤數(shù)據(jù)庫中國科技期刊光盤數(shù)據(jù)庫是1989年由中國科學(xué)情報所重慶分所建立，收錄5000余種期刊，其中醫(yī)藥期刊800余種，1994年對核心期刊做了文摘題錄。

編輯推薦：

　　(三)網(wǎng)絡(luò)檢索

　　1.Rxlist-The Internet Drug Index (http://www.rxlist.com)Rxlist是Internet 網(wǎng)上一項免費(fèi)的服務(wù)。它收錄了美國4000多種新上市或即將上市的藥物、產(chǎn)品。該藥物數(shù)據(jù)庫包括藥物的商品名稱、普通名稱和類目等信息。

　　1)藥物數(shù)據(jù)檢索：通過Keyword(關(guān)鍵詞檢索)和Rxlist-ID(特征編號檢索)Search即可獲得所查藥的商品名、普通藥物名、適應(yīng)癥、副作用和使用方法等信息。

　　2)The Top 200 (美國排名前200名的藥)：依次列出美國排名前200位的藥物處方(按使用頻率)。分三欄，分別為Brand name(商品名)、Manufacturer(制造商)和generic name(仿制藥品名稱)。單擊所要查找的generic name，既可得到該藥的名稱目錄、治療類型、臨床藥理、適應(yīng)癥及用法、禁忌癥、參考文獻(xiàn)等各種信息(環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)提供2017中級主管藥師《相關(guān)專業(yè)知識》第十三單元藥物制劑的設(shè)計考點輔導(dǎo))。

　　2.Parmacokinetics, Pharmacodynamics, and Biopharmaceutics homepage (藥物動力學(xué)、藥效學(xué)、生物藥劑學(xué)主頁) http：//griffin.vcu.edu/~gkrishna/ PK/pk.Html

　　三、藥物理化性質(zhì)測定(掌握)

　　新藥的理化性質(zhì)研究主要包括pKa、溶解度、熔點、多晶型、分配系數(shù)、表面特性以及吸濕性等的測定。和通常的物理化學(xué)研究不完全一樣，研究者可能只得到有限化合物，或者初步合成的新原料藥可能含有少量雜質(zhì)，因此，對于這類新藥的理化常數(shù)以及一些重要性質(zhì)有一個初步了解，隨著工作的深入進(jìn)行，化合物還要進(jìn)一步精制，再根據(jù)需要作進(jìn)一步的研究。

　　1溶解度和pKa

　　無論何種性質(zhì)的藥物，也無論通過何種途徑給藥，都必須具有一定的溶解度，因為藥物必須處于溶解狀態(tài)才能被吸收。解離常數(shù)對藥物的溶解性和吸收性也很重要，因為大多數(shù)藥物是有機(jī)的弱酸和弱堿，其在不同的pH介質(zhì)中的溶解度不同，藥物溶解后存在的形式也不同，即主要以解離型和非解離型存在，對藥物的吸收可能會有很大影響，一般，解離型藥物不能很好地通過生物膜被吸收，而非解離型藥物往往可有效地通過類脂性的生物膜。

　　由于溶解度和pKa的測定在很大程度上影響以后許多研究工作，所以進(jìn)行處方前工作開始時，必須首先測定溶解度和pKa。溶解度在一定程度上決定藥物能否成功制成注射劑或溶液劑。藥物的pKa值可使研究人員應(yīng)用已知的pH變化解決溶解度問題或選用合適的鹽，以提高制劑穩(wěn)定性。

　　2分配系數(shù)

　　P=(在油相中藥物的質(zhì)量濃度)/(在水相中藥物的質(zhì)量濃度)

　　分配系數(shù)越大，脂溶性越大。測定時用正辛醇作溶劑

　　3熔點和多晶型

　　4吸濕性

　　5粉體學(xué)性質(zhì)

　　6藥物的生物利用度和體內(nèi)動力學(xué)參數(shù)

　　四穩(wěn)定性研究(熟練掌握)

　　1藥物的穩(wěn)定性與劑型設(shè)計

　　2固體制劑的配伍研究

　　3液體制劑的配伍研究

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　　第四節(jié) 新藥制劑的研究與申報

　　一、藥品注冊申請(了解)

　　藥品注冊，是指依照法定程序，對擬上市銷售的藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行系統(tǒng)評價，并作出是否同意進(jìn)行藥物臨床研究(環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)提供2017中級主管藥師《相關(guān)專業(yè)知識》第十三單元藥物制劑的設(shè)計考點輔導(dǎo))、生產(chǎn)藥品或者進(jìn)口藥品而決定的審批過程，包括對變更藥品批準(zhǔn)證明文件的申請及其附件中聲明內(nèi)容的審批。

　　藥品注冊申請包括新藥申請、已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請和進(jìn)口藥品申請及其補(bǔ)充申請。境內(nèi)申請人按照新藥申請、已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請辦理，境外申請人按照進(jìn)口藥品申請辦理。

　　二、新藥的分類(熟練掌握)

　　化學(xué)藥品注冊分類

　　1、未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：

　　(1)通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑;

　　(2)天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑;

　　(3)用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑;

　　(4)由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物;(5)新的復(fù)方制劑。

　　2、改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。

　　3、已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：

　　(1)已在國外上市銷售的原料藥及其制劑;

　　(2)已在國外上市銷售的復(fù)方制劑;

　　(3)改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑。

　　4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基(或者金屬元素)，但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。

　　5、改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。

　　6、已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。

　　中藥、天然藥物注冊分類：

　　1、未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效成份及其制劑。

　　2、未在國內(nèi)上市銷售的來源于植物、動物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑。

　　3、中藥材的代用品。

　　4、未在國內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部位制成的制劑。

　　5、未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑。

　　6、未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑。

　　7、未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑。

　　8、改變國內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑。

　　9、改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑。

　　10、改變國內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑。

　　11、已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑。

　　三申請新藥需上報的項目(了解)

　　四申報新制劑的主要內(nèi)容(了解)

　　處方工藝、輔料，穩(wěn)定性試驗，溶出度或釋放度試驗，生物利用度試驗。

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