2017中級(jí)主管藥師《相關(guān)專業(yè)知識(shí)》第十二單元考點(diǎn)(含練習(xí)題)

　　3.藥物制劑穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ) (環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)提供2017中級(jí)主管藥師《相關(guān)專業(yè)知識(shí)》第十二單元藥物制劑穩(wěn)定性考點(diǎn)輔導(dǎo))(掌握)

　　用化學(xué)動(dòng)力學(xué)的方法可以測(cè)定藥物分解的速度，預(yù)測(cè)藥物的有效期和了解影響反應(yīng)的因素，從而可采取有效措施，防止或減緩藥物的分解，制備安全有效，穩(wěn)定性好的制劑。

　　研究藥物的降解速度，首先要解決的問題是濃度對(duì)反應(yīng)速度的影響。反應(yīng)級(jí)數(shù)是用來闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系。

　　反應(yīng)級(jí)數(shù):

　　研究藥物的降解速度-dC/dt=kCn

　　式中，k：反應(yīng)速度常數(shù);C：反應(yīng)物的濃度;n：反應(yīng)級(jí)數(shù)，n=0為零級(jí)反應(yīng);n=1為一級(jí)反應(yīng);n=2為二級(jí)反應(yīng)，以此類推。

　　反應(yīng)級(jí)數(shù)闡明反應(yīng)物濃度對(duì)反應(yīng)速度影響的大小。對(duì)于大多數(shù)藥物，即使它們的反應(yīng)過程或機(jī)理十分復(fù)雜，但可以用零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)、二級(jí)反應(yīng)等來處理。

　　零級(jí)反應(yīng)

　　速率方程：-dC/dt=k0 積分得C=C0-K0t

　　零級(jí)反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無關(guān)，而受其他因素的影響，如反應(yīng)物的溶解度，或某些光化反應(yīng)中光的照度等。

　　(2)一級(jí)反應(yīng)

　　速率方程：-dC/dt=kC 積分得：lgC=-kt/2.303+lgC0

　　半衰期(t1/2): 是藥物分解一半所需時(shí)間。恒溫時(shí)，一級(jí)反應(yīng)的半衰期與反應(yīng)物濃度無關(guān)。t1/2=0.693/k

　　有效期(t0.9):藥物降解10%所需的時(shí)間。恒溫時(shí)，t0.9=0.1054/ k

　　例：預(yù)測(cè)發(fā)生一級(jí)反應(yīng)的藥物，其半衰期

　　A與初始濃度C0無關(guān)

　　B與t時(shí)反應(yīng)物濃度有關(guān)

　　C與反應(yīng)常數(shù)k無關(guān)

　　D與初始濃度C0有關(guān)

　　E與反應(yīng)時(shí)間有關(guān)

　　標(biāo)準(zhǔn)答案：A

　　例：某藥物以一級(jí)反應(yīng)速度分解，其分解速度常數(shù)K=2﹡10-3(天-)，那么此藥物的有效期是

　　A 10天 B27天 C40天 D53天 E60天

　　答案：D

　　4.溫度對(duì)反應(yīng)速率的影響與藥物穩(wěn)定性預(yù)測(cè)

　　(1)阿侖尼烏斯方程

　　k=Ae-E/RT lg(k2/k1)=(-E)[(1/T2-1/T1)/(2.303R)

　　(2)藥物穩(wěn)定性的預(yù)測(cè)

　　可用于制劑有效期的預(yù)測(cè)

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　　二、制劑中藥物化學(xué)降解途徑(掌握)(環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)提供2017中級(jí)主管藥師《相關(guān)專業(yè)知識(shí)》第十二單元藥物制劑穩(wěn)定性考點(diǎn)輔導(dǎo))

　　藥物化學(xué)降解途徑：

　　藥物降解的二個(gè)主要途徑：水解、氧化

　　異構(gòu)化

　　聚合藥物降解的其他反應(yīng)途徑

　　脫羧

　　1.水解： (1) 酯類藥物的水解：含有酯鍵藥物的水溶液，在H+或OH-或廣義

　　酸堿的催化下，水解反應(yīng)加速。特別在堿性溶液中，由于酯分子中氧的負(fù)電性比碳大，故?；粯O化，親核性試劑OH-易于進(jìn)攻?；系奶荚?，而使酰—氧鍵斷裂，生成醇和酸，酸與OH-反應(yīng)，使反應(yīng)進(jìn)行完全。

　　鹽酸普魯卡因的水解可作為這類藥物的代表，水解生成對(duì)氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇，此分解產(chǎn)物無明顯的麻醉作用。

　　屬于這類藥物的還有鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、乙酰水楊酸、普魯本辛、氫溴酸后馬托品等。

　　酯類水解，往往使溶液的PH下降，有些酯類藥物滅菌后PH下降，即提示有水解可能。

　　內(nèi)酯與酯一樣，在堿性條件下易水解開環(huán)。硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉均有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，可以產(chǎn)生水解。

　　(2)酰胺類藥物的水解：酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。屬這類的藥物有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等藥物。此外如利多卡因、對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛)等也屬于此類藥物。

　　氯霉素比青霉素類抗生素穩(wěn)定，但其水溶液仍很易分解，在PH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。在PH2～7范圍內(nèi)，PH對(duì)水解速度影響不大。在PH6最穩(wěn)定，在PH2以下8以上水解作用加速。

　　β-內(nèi)酰胺環(huán)類藥物如青霉素類和頭孢菌素類藥物，其β-內(nèi)酰胺環(huán)很不穩(wěn)定，在H+或OH-影響下，很易裂環(huán)失效。氨芐西林在水溶液中最穩(wěn)定的PH為 5.8。本品只宜制成固體劑型(注射用無菌粉末)。乳酸鈉注射液對(duì)本品水解具有顯著的催化作用，二者不能配合。頭孢唑啉鈉(頭孢菌素V)在酸與堿中都易水解失效，水溶液PH4~7較穩(wěn)定，在PH4.6的緩沖溶液中t0.9約為90小時(shí)。慶大霉素、維生素C注射液對(duì)本品穩(wěn)定性無顯著影響，故頭孢唑啉鈉可與這些藥物配合使用。

　　巴比妥類藥物也是酰胺類藥物，在堿性溶液中容易水解。

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　　(3)其它如阿糖胞苷、安定、碘苷等藥物，也主要是水解作用(環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)提供2017中級(jí)主管藥師《相關(guān)專業(yè)知識(shí)》第十二單元藥物制劑穩(wěn)定性考點(diǎn)輔導(dǎo))。

　　2氧化：包括自氧化反應(yīng)和化學(xué)氧化反應(yīng)，以自氧化反應(yīng)為主。藥物的氧化作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，許多酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。藥物氧化后，不僅效價(jià)損失，而且可能產(chǎn)生顏色或沉淀。

　　(1)酚類藥物：這類藥物分子中具有酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、水楊酸鈉等都易發(fā)生氧化。左旋多巴氧化后形成有色物質(zhì)，最后產(chǎn)物為黑色素;腎上腺素的氧化與左旋多巴類似，先生成腎上腺素紅，最后變成棕紅色聚合物或黑色素。

　　(2)烯醇類：維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較為復(fù)雜。

　　(3)其他類藥物：如：芳胺類如磺胺嘧啶鈉;吡唑酮類如氨基比林、安乃近;噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。這些藥物都易氧化，其中有些藥物氧化過程極為復(fù)雜，常生成有色物質(zhì)。含有碳碳雙鍵的藥物如維生素A或維生素D的氧化，是典型的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。易氧化藥物要特別注意光、氧、金屬離子對(duì)他們的影響，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。

　　例：

　　A氯霉素 B嗎啡 C維生素C D腎上腺素 E氨芐青霉素

　　1.分子中具有烯醇基，可發(fā)生氧化反應(yīng)的是

　　標(biāo)準(zhǔn)答案：C

　　2.既易氧化，又易發(fā)生異構(gòu)化的是

　　標(biāo)準(zhǔn)答案：D

　　3.分子中具β-內(nèi)酰胺環(huán)，又可發(fā)生聚合反應(yīng)的是

　　標(biāo)準(zhǔn)答案：E

　　4.PH2以下或PH8以上時(shí)水解加速的是

　　標(biāo)準(zhǔn)答案：A

　　例：酚類藥物的降解的主要途徑是

　　A、水解 B、光學(xué)異構(gòu)化 C、氧化 D、聚合 E、脫羧

　　答案C

　　三、影響藥物制劑降解的因素與穩(wěn)定方法

　　(一) 影響藥物制劑降解的處方因素與穩(wěn)定方法(熟練掌握)

　　藥物制劑的組成相當(dāng)復(fù)雜，除主藥外，還有大量的輔料。這些輔料對(duì)制劑中藥物穩(wěn)定性有直接影響。

　　(1)PH值的影響：藥物常受H+或OH-催化水解，這種催化作用稱為專屬酸堿催化或特殊酸堿催化，這時(shí)藥物的水解速度主要由PH決定。一般藥物的氧化，也受藥液PH的影響。在藥物的氧化還原反應(yīng)中，同樣受H+或OH-的催化，因?yàn)檠趸€原反應(yīng)的難易程度取決于氧化還原電勢(shì)。根據(jù)Nernst方程，PH較低時(shí)，氧化還原電勢(shì)升高，還原型不易變成氧化型，所以還原型藥物在PH較低時(shí)比較穩(wěn)定。在PH升高時(shí)，許多藥物較易氧化。嗎啡在PH4以下較為穩(wěn)定，在PH5.5～7.0之間氧化速度迅速增加。

　　(2)廣義酸堿催化的影響：按照Bronsted-Lowry酸堿理論，給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解，這種催化作用叫廣義的酸堿催化或一般酸堿催化。許多藥物處方中，往往需要加入緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸椽酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿。

　　(3)溶劑的影響：對(duì)于水解的藥物，有時(shí)采用非水溶劑，如乙醇、丙二醇、甘油等使其穩(wěn)定。

　　(4)離子強(qiáng)度的影響：在制劑處方中，往往加入電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，或加入鹽防止氧化，加入緩沖劑調(diào)節(jié)PH。因而存在離子強(qiáng)度對(duì)降解速度的影響。相同電荷離子之間的反應(yīng)，加入鹽(離子強(qiáng)度增大)會(huì)使降解反應(yīng)速度增大。如果藥物是中性分子，離子強(qiáng)度增大對(duì)降解反應(yīng)速度沒有影響。

　　(5)表面活性劑的影響：一些易水解的藥物加入表面活性劑可使穩(wěn)定性提高，但有時(shí)會(huì)加快藥物的降解

　　(6)處方中輔料的影響：硬脂酸鎂會(huì)加快乙酰水楊酸的水解，所以只能用滑石粉或硬脂酸作乙酰水楊酸片劑的潤(rùn)滑劑。

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　　(二)環(huán)境因素及解決方法(熟練掌握)

　　(1)溫度的影響：一般來說，溫度升高，反應(yīng)速度加快。根據(jù)Van’t Hoof規(guī)則，溫度每升高10℃，反應(yīng)速度約增加2～4倍。那些對(duì)熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生物制品，要根據(jù)藥物性質(zhì)，設(shè)計(jì)合適的劑型，生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等，同時(shí)產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。

　　(2)光線的影響：有些藥物分子受輻射光線作用使分子活化而產(chǎn)生分解，此種反應(yīng)叫光化降解。這種易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。光敏感的藥物有硝普鈉、氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強(qiáng)的松、葉酸、維生素A、維生素B、輔酶Q10、硝苯吡啶等。這類藥物制劑應(yīng)采用棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙，避光貯存。

　　(3)空氣(氧)的影響：大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素(環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)提供2017中級(jí)主管藥師《相關(guān)專業(yè)知識(shí)》第十二單元藥物制劑穩(wěn)定性考點(diǎn)輔導(dǎo))。

　　大氣中的氧進(jìn)入制劑的主要途徑：①氧在水中有一定溶解度，100℃水中幾乎沒有氧。②在藥物容器空間的空氣中也存在一定量的氧。在生產(chǎn)上一般在溶液中和容器空間通入惰性氣體。

　　在制劑中只要有少量氧存在，就能引起藥物的氧化降解反應(yīng)，因此還必須加入抗氧劑。常用的水溶性抗氧劑：焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉常用于偏酸性藥液，亞硫酸鈉適用于偏堿性，硫代硫酸鈉適用于堿性;常用的油溶性抗氧劑：叔丁基對(duì)羥基茴香醚、生育酚等。

　　(4) 金屬離子的影響：微量金屬離子對(duì)自氧化反應(yīng)有顯著的催化作用。如：銅離子對(duì)維生素C的氧化。要避免金屬離子的影響，應(yīng)選用純度較高的原輔料，操作過程中避免使用金屬器具，同時(shí)還可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸等附加劑。

　　(5)濕度和水分的影響：濕度與水分對(duì)固體藥物制劑的穩(wěn)定性的影響特別重要。水是化學(xué)反應(yīng)的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在表面形成一層液膜，分解反應(yīng)就在液膜中進(jìn)行。微量的水均能加速乙酰水楊酸、青霉素G鈉鹽、氨芐西林鈉、對(duì)氨基水楊酸鈉、硫酸亞鐵等的分解。

　　(6)包裝材料的影響：藥物貯藏于室溫環(huán)境中，主要受熱、光、水汽及空氣(氧)的影響。包裝設(shè)計(jì)就是要排除這些因素的干擾，同時(shí)也要考慮包裝材料與藥物制劑的相互作用。包裝材料通常使用的有玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。

　　例：影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素有

　　A.pH 值的影響 B.加入抗氧劑 C.溶劑的極性 D.充人惰性氣體 E.包裝材料

　　答案：ABC

　　例：焦亞硫酸鈉(或亞硫酸氫鈉)常用于

　　A、弱酸性藥液 B、偏堿性藥液 C、堿性藥液 D、油溶性藥液 E、非水性藥液

　　答案A

　　例：關(guān)于藥物穩(wěn)定性的酸堿催化敘述錯(cuò)誤的是

　　A、許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH—催化水解，這種催化作用也叫廣義酸堿催化

　　B、在pH很低時(shí)，主要是酸催化

　　C、 pH較高時(shí)，主要由OH—催化

　　D、在pH—速度曲線圖最低點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的橫座標(biāo)，即為最穩(wěn)定pH

　　E、一般藥物的氧化作用也受H+或OH—的催化

　　答案A

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　　(三)藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法(環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)提供2017中級(jí)主管藥師《相關(guān)專業(yè)知識(shí)》第十二單元藥物制劑穩(wěn)定性考點(diǎn)輔導(dǎo))：

　　改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝：

　　1)制成固體劑型：凡在水溶液中證明是不穩(wěn)定的藥物，一般可制成固體制劑。

　　2)制成微囊或包合物：某些藥物制成微囊可增加藥物的穩(wěn)定性。

　　3)采用直接壓片或包衣工藝：一些對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物，可以采用直接壓片或干法制粒。

　　制成難溶性鹽：將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性。水溶性越低，穩(wěn)定性越好。

　　四、固體藥物制劑穩(wěn)定性

　　(一)固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)：

　　I固體藥物與固體劑型穩(wěn)定性的一般特點(diǎn)

　　降解反應(yīng)類型多樣，表現(xiàn)為既有物理變化也有化學(xué)變化

　　固體藥物降解速度一般較慢

　　一些易氧化的藥物，氧化作用往往限于固體表面，而將內(nèi)部分子保護(hù)起來，以致表里變化不一

　　系統(tǒng)的不均勻性，使試驗(yàn)結(jié)果難以重現(xiàn)。

　　II藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系：不同晶型的藥物，其理化性質(zhì)如溶解度、熔點(diǎn)、密度、蒸氣壓、光學(xué)和電學(xué)性質(zhì)也不同，所以穩(wěn)定性出現(xiàn)差異。

　　III固體藥物之間的相互作用：可能導(dǎo)致組分的分解。如復(fù)方乙酰水楊酸片劑，乙酰水楊酸與對(duì)乙酰氨基酚之間有乙酰轉(zhuǎn)移反應(yīng)。

　　IV固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象

　　溫度與分解速度之間的關(guān)系用Van’t Hoff方程來處理：lnK=-△H/RT+α

　　以平衡常數(shù)的對(duì)數(shù)對(duì)1/T作圖，得一直線。將直線外推到室溫可求出室溫時(shí)的平衡常數(shù)，能估計(jì)藥物在室溫時(shí)的分解限度。

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　　(二)固體藥劑的吸濕

　　CRH定義

　　CRH與藥物吸濕性的關(guān)系：

　　Elder假說

　　四.藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法(環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)提供2017中級(jí)主管藥師《相關(guān)專業(yè)知識(shí)》第十二單元藥物制劑穩(wěn)定性考點(diǎn)輔導(dǎo))

　　穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求。

　　(一) 影響因素試驗(yàn)：原料藥及制劑處方研究需進(jìn)行，供試品可用一批未包裝樣品。

　　高溫試驗(yàn) 60℃放置10天，于第五、十天檢測(cè)

　　高濕度試驗(yàn) 25℃分別于相對(duì)濕度(75±5)%及(90±5)%放置10天，于第五、十天檢測(cè)

　　強(qiáng)光照射試驗(yàn) 于照度(4500±500)lx放置10天，于第五、十天檢測(cè)

　　(二) 加速試驗(yàn) 原料藥和制劑需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度(40±2)℃，相對(duì)濕度(75±5)%的條件下放置6個(gè)月。每一個(gè)月取樣一次，3個(gè)月資料可用于新藥申報(bào)臨床試驗(yàn)，6個(gè)月資料可用于新藥申報(bào)生產(chǎn)。

　　(三) 長(zhǎng)期試驗(yàn) 為制定藥物有效期提供依據(jù)，原料藥和制劑需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。供試品3批，按市售包裝，在溫度(25±5)℃，相對(duì)濕度(60±10)%的條件下放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣一次，6個(gè)月數(shù)據(jù)可用于新藥申報(bào)臨床研究，12個(gè)月數(shù)據(jù)可用于新藥申報(bào)生產(chǎn)

　　(四) 經(jīng)典恒溫法理論依據(jù)是Arrhenius公式有效期t0.9藥物降解10%所需的時(shí)間。

　　(五) 藥品有效期以及儲(chǔ)藏條件

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