執(zhí)業(yè)藥師考試水解反應相關藥物穩(wěn)定性資料

　　水解反應可分為離子型水解和分子型水解兩大類，離了型水解是強酸一弱堿型鹽或強堿一弱酸鹽等具有離子鍵的藥物與水的瞬時反應速度一般比較緩慢，在H+或OH-催化下，反慶加速并趨于完全。分子型水引起分子結構的斷裂，可使藥物失效或減效。

　　1.酯類藥物的分解;很多含有酯的藥物，在溶液中容易被水解生成有機羧酸和醇的混俁物。這種水解主要是碳原子和氧原子之間即酰一氧鍵之間的共價鍵的。雖然個別酯類(主要是低分子量的伯醇酯類藥物)在單純的水中也能產(chǎn)生明顯的水解，但大多數(shù)酯類藥物需要H、OH或方義的酯一堿或某種酶(例如水解酶)的催化下才能加速其反慶，使反太進行完全。酯的酸或堿催化水解的動力學方程式通式：

　　d[酯]/dt=-k[酯][H+]

　　d[酯]/dt=-k[酯]O[H-]

　　故為二級反應。但如[H-]或[OH+]>>[酯]，或用緩沖鹽保持[H-]或[OH+]于幾乎不變，則：d[酯]/dt=-k[酯][酯]故為偽一級反應。酯的水解常為一級或偽一級動力學反慶但有時是二級反應。琥珀酰氯化膽堿較氯化乙酰膽堿穩(wěn)定，注射液(PH3-5)可以98-1000，30分鐘滅菌粉劑安瓿為宜。琥珀酰氯化膽堿溶液在PH3.7左右時最為穩(wěn)定，在P0.9-8.5不解反應是一級反應，反應速度常數(shù)可用嗵式K=1.36×10”exp(-17230/RT)計算。本品水解酸一堿催化，例如醋酸鹽緩沖液(600，離子強度=0.2，PH=4.69,3.98)分解為二級反應，反應速度數(shù)為5×10(升/克分子小時)。故該注射液不應含有緩沖劑;。羧酸酯(R-C-OR)的水解程度與R的結構關系很大，R基愈大或碳上的烷基或其他基團占據(jù)的間愈大，則阻礙H或OH對酯寒攻的作用愈大，故該酯尖藥物愈不易被水解所以溴本辛、普魯本辛就比較穩(wěn)定，但要制成可以以久使用的水溶液還是困難的，制成片劑時水分也應注意，普魯本辛片劑的水份如果超過3%，貯藏一年以后咕噸酸的含量將超過藥典規(guī)定(>2%)。

　　2.酰胺類藥物的水解本類藥物比相應的酯類藥物可穩(wěn)定，例如鹽普魯卡因胺比鹽酸普魯卡因要穩(wěn)定。但有些酰胺藥物，由于結構上的特殊原因。也比較容易被水解?，F(xiàn)舉常見的幾種藥物為例子以說明：①青霉素類藥物：青霉素類藥物分屯結構中的B內(nèi)酰胺環(huán)是四節(jié)環(huán)，內(nèi)部存在張力，在H、OH影響下易于裂環(huán)而失效。例如青霉素G鉀，水溶液室溫貯藏7天，效從下降80%左右，因此只能制成滅粉針安瓿。根據(jù)實驗青霉素G鉀在PH6.5時最穩(wěn)定。用枸椽酸鹽緩沖液(PH6.5)制成的溶液至多也只能用三天。PH2，24℃時的半衰期僅18.5分鐘，故不可口服。②巴比妥類鈉：巴比妥類是六節(jié)不的酰胺類藥物，不易水.在溶解度小，通常用鈉鹽作注射液可被空氣中的CO2作巴比妥類分子結構中的亞?；岬男员忍妓徇€弱，故其鈉墁溶液可空氣中的CO2作用生成巴比肝的沉淀，故滅菌粉針宜用無CO2的注射用水溶解。鈉鹽水溶液(灌注于安瓿中，無CO2)在加溫(滅菌時的濕度)或室溫貯藏一個朋，約有22%分解。用60%的丙的二醇為溶劑電的注射泫則甚為穩(wěn)定，至少可用一年。③氯霉素：氯霉素的化學性質(zhì)比較，干燥粉末閉密保存二年，其抗菌效力幾乎不變。溶液(水中溶解度：1：400)煮沸五小時，效價幾首無顯著變化。在顯著堿性(PH>8)時或酸性時水解較。氯霉 在PH=6時最穩(wěn)定. 鹽，枸櫞酸及其緩沖液可促使氯霉素水解(一般酸一堿催化)。本品滴眼液通常用硼酸一硼酸鈉緩沖液(PH約7)，室溫使用期為三個朋，貯藏于2-8中為17個月。氯霉素在PH17的上緩沖液的分解服從一級反應。國內(nèi)藥廠生產(chǎn)氯霉素滴眼液采用增加設料量的方法，但使用仍不到一年。硼砂可增加氯霉素的溶解度(可能是硼與氯霉素分子中兩個羥基形成了絡合鹽)，過去常認為硼砂可增加氯霉素的穩(wěn)定性，其實不然。

　　3.延緩藥物水解速度的方法①調(diào)節(jié)PH：以上許多實例說明藥物的水解速度與溶液的PH直接有關。在較低的PH值范圍內(nèi)，以H-催化為主，在較高PH范圍時以OH+論為主，在中間的PH范圍，水解反慶能與PH無關或由H-或OH共同催化。為了肯定P具體藥物水解的可以測定幾個P藥物的水解情況，用反應速度常數(shù)K的對數(shù)對PH作圖，從貢線的最低點(轉折點)可求出該藥物最穩(wěn)定時的PH值。實驗可在料高的濕度(恒溫)下進行，以但在較短的時間內(nèi)取得結果。這樣得到轉折點以溫時得到的有些不同但通常不大，可以用酸或堿緩沖溶液被所用的緩沖鹽所催化(一般酸一堿催化)，則級 鹽應保值最低的濃度。②選用適當?shù)娜軇河媒殡姵?shù)較低的溶劑如乙醇、甘油，丙二醇、聚乙烯二醇、N，N一甲基乙酰等部分或全瓿代替水作為溶劑，可使藥物的水解速度降低。但是對于個別藥物卻是例外，如環(huán)乙酸(C-yclamic acid)在水溶液中水解慢，在乙醇液中卻顯著變快。氯霉素在50%二醇溶液的水解速度也稍有增加。因此對具體藥物應通過實驗才能得出符合的結論。③制成維溶性鹽或酯：一般而言，溶液中溶解的那部分藥物才水解反應。將容易水解的藥物制成難溶性的酯類衍生物，其穩(wěn)定性將顯著增加。水溶性愈低往往愈穩(wěn)定。例如青素G鉀鹽、在水中溶解的而破壞已如前述,只是 普魯卡因青霉素G(水中溶解度為1：250)就7較穩(wěn)定，其混懸液中鐾光并低于20處貯藏，可以保持效價至少18個月。三乙酰竹桃霉素(Friacetylolean domycinum)。紅霉素硬脂酸酯等維溶性藥物，不僅化學穩(wěn)定性優(yōu)于母體藥物，而且無味、耐胃酸;口服后比母體藥物更好。④形成絡合物：加入一種化合物，使它與藥物形成水中可溶并且對藥物有保護作用的絡合物，這 絡合物所以對藥物有保護作用可能有空間障礙和極性效慶二種原因。⑤加入表面活性劑：在脂或酰類藥物[溶液中加入適當表面活性劑，有時可以增加某些藥物的穩(wěn)定性，例如苯佐卡因含5%月桂酥醇硫酸鈉(陰離子型表面活性劑)的溶液，可使苯佐卡因的半衰期半增中18倍，這可能是月桂醇酸鈉與苯佐卡因形成膠團，苯佐卡因藏在膠團內(nèi)部，減少了OH-對苯佐卡因分子中酯鍵的攻擊。⑥改變藥物的分子結構在脂類藥物(R-COOR)和酰類藥物(R-COOR)的a一碳原了上引入其它基團或側鏈或增加R或R’碳邏的長度以增加空間效應可極性效應，可以有效地降低這些藥物水解速度。⑦制成固體制劑：將藥物制成固體制劑穩(wěn)定性可以大大提高。⑧控制溫度：濕度升高，水解反應速度隨之增加。

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