2017中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學(xué)第二十一章考點(diǎn)解析

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　　第二十一章 糖皮質(zhì)激素

　　1.糖皮質(zhì)激素來源、分類及比較

　　在體內(nèi)，腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌類固醇激素，主要包括皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮。糖皮質(zhì)激素的分泌受下丘腦-垂體-腎上腺軸( HPA 軸) 調(diào)節(jié)。下丘腦分泌促皮質(zhì)釋放激素(CRF) ，CRF刺激垂體前葉釋放促腎上腺皮質(zhì)激素( ACTH) ，ACTH 再刺激腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素( GCS) 入血中; 而血中GCS 濃度的增加則會(huì)抑制腦垂體釋放ACTH，進(jìn)而抑制下丘腦釋放CRF，達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。根據(jù)糖皮質(zhì)激素對下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA 軸)的作用，將常用的糖皮質(zhì)激素分為短效、中效、長效三類。

　　2.糖皮質(zhì)激素的藥理作用

　　2.1 抗炎作用

　　GCS具有快速、強(qiáng)大而非特異性的抗炎作用，對炎癥的各個(gè)環(huán)節(jié)都有抑制作用，其的抗炎機(jī)制是: 收縮血管，增加血管張力，降低通透性; 穩(wěn)定溶酶體膜，減少水解酶的釋放，抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，阻止組胺等炎性介質(zhì)的釋放;抑制白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞移至血管外，減少組織炎癥反應(yīng)，抑制肉芽腫形成; 干擾補(bǔ)體活化及血漿酶原活化等。在炎癥初期可抑制毛細(xì)血管擴(kuò)張，減輕炎性物質(zhì)的滲出和水腫，也可抑制白細(xì)胞的浸潤及吞噬反應(yīng)，從而改善炎癥初期典型的紅、腫、熱、痛等炎癥癥狀;在炎癥后期可抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞的增生，延緩肉芽組織生成，減輕疤痕和粘連等炎癥后遺癥。但須注意，炎癥反應(yīng)是機(jī)體的一種防御功能，炎癥后期的反應(yīng)更是組織修復(fù)的重要過程。因此，GCS在抑制炎癥、減輕癥狀的同時(shí)，也降低機(jī)體的防御功能，可致感染擴(kuò)散、阻礙創(chuàng)口愈合。

　　2.2抗過敏和免疫抑制作用

　　GCS對免疫反應(yīng)有多種抑制作用，可緩解眾多過敏性疾病的臨床癥狀，可抑制過敏反應(yīng)產(chǎn)生的各種組織病理變化，如過敏性充血、水腫、滲出、皮疹、平滑肌痙攣及細(xì)胞損害等，能抑制組織器官的移植排異反應(yīng)，對于自身免疫性疾病也能發(fā)揮一定的近期療效。其免疫抑制作用與下述因素有關(guān)：抑制吞噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理;抑制淋巴細(xì)胞的DNA、RNA 和蛋白質(zhì)的生物合成;干擾淋巴細(xì)胞在抗原作用下的分裂和增殖;干擾補(bǔ)體參與的免疫反應(yīng)。

　　2.3抗毒作用

　　提高機(jī)體對內(nèi)毒素的耐受力，減輕內(nèi)毒素對機(jī)體的損害，保護(hù)細(xì)胞和亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)。

　　2.4 抗休克作用

　　以上三種作用都兼有抗休克作用。超大劑量的GCS廣泛用于各種嚴(yán)重休克，特別是中毒性休克的治療。其機(jī)制為：穩(wěn)定溶酶體膜，阻止或減少蛋白水解酶的釋放，抑制炎癥介質(zhì)如TNF-a 等、低血管對某些血管活性物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)的血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常;增強(qiáng)心肌收縮力、增加心排出量、使痙攣血管擴(kuò)張、保護(hù)缺氧心肌細(xì)胞、加腎臟血流;提高機(jī)體對細(xì)菌的耐受能力。

　　2.5 抗增生作用

　　抑制成纖維細(xì)胞的增生，抑制膠原合成; 治療以增生為主的慢性炎癥，防止瘢痕形成。

　　2.6對血液和造血系統(tǒng)的影響

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　　GCS能刺激骨髓造血功能，使紅細(xì)胞和血紅蛋白含量增加，大劑量可使血小板增多，并提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時(shí)間;可加快骨髓中性粒細(xì)胞釋放入血，使血液中中性粒細(xì)胞數(shù)量增加，還可使淋巴組織萎縮，導(dǎo)致血淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯減少。

　　2.7退熱作用

　　GCS有迅速而強(qiáng)大的退熱作用，可用于嚴(yán)重中毒性感染，如肝炎、傷寒、腦膜炎、急性血吸蟲病、敗血癥及晚期癌癥的發(fā)熱、退熱作用可能與其抑制體溫調(diào)節(jié)中樞對致熱原的反應(yīng)、穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的產(chǎn)生釋放有關(guān)，但在發(fā)熱病因不明確前，不可濫用，以免掩蓋發(fā)熱癥狀使原發(fā)病診斷困難。

　　2.8對骨骼的影響

　　GCS可抑制成骨細(xì)胞的活力，減少膠原的合成，促進(jìn)膠原和骨基質(zhì)的分解，使骨鹽不易沉著，骨質(zhì)形成發(fā)生障礙而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。骨質(zhì)疏松癥多見于長期大量應(yīng)用此類藥物者，特別是老年人，應(yīng)在應(yīng)用時(shí)加用鈣劑。骨質(zhì)疏松是糖皮質(zhì)激素必須停藥的重要指征之一。

　　2.9對樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

　　GCS可影響認(rèn)知及精神行為，可使中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性增高，其中樞興奮性可能與減少腦中γ-氨基丁酸的濃度有關(guān)。

　　2.10對胃腸道德影響

　　GCS可增加胃酸及胃蛋白酶的分泌，增強(qiáng)食欲，促進(jìn)消化。也可使胃黏液分泌減少，胃黏膜的自我保護(hù)和修復(fù)能力減弱，所以，長期應(yīng)用大劑量的糖皮質(zhì)激素有誘發(fā)或加重潰瘍形成的危險(xiǎn)。

　　3.糖皮質(zhì)激素(GCS)的不良反應(yīng)

　　3.1大劑量長期應(yīng)用GCS可引起一些嚴(yán)重的并發(fā)癥。滿月臉、水牛背、皮膚變薄、多毛、痤瘡、水腫、體重增加、低血鉀、高血壓、高血脂、糖尿病、骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口延遲愈合，誘發(fā)或增加感染，誘發(fā)或加劇胃及十二指腸潰瘍的發(fā)生，誘發(fā)癲癇或精神病發(fā)作等。

　　3.2撤藥綜合征：長期使用GCS，使體內(nèi)皮質(zhì)激素濃度高于正常生理劑量，下丘腦-垂體-腎上腺軸通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，使腎上腺分泌減少，長期中或大劑量使用糖皮質(zhì)激素時(shí)，減量過快或突然停用可出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退樣癥狀或者反跳現(xiàn)象，輕者表現(xiàn)為精神萎靡、乏力、食欲減退、關(guān)節(jié)、肌肉疼痛及原有疾病復(fù)發(fā)或加重，重者可出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、嘔吐、低血壓等，危重者甚至發(fā)生腎上腺皮質(zhì)危象，需及時(shí)搶救，故應(yīng)逐漸減量停藥，減量過快或突然停用可使原發(fā)病復(fù)發(fā)或加重，應(yīng)恢復(fù)糖皮質(zhì)激素治療并常需加大劑量，穩(wěn)定后再慢慢減量。

　　4.糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)癥和禁忌癥

　　糖皮質(zhì)激素是一類臨床適應(yīng)證，尤其是相對適應(yīng)證較廣的藥物，主要適應(yīng)證包括:

　　4.1 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病主要用于急性、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全、席漢綜合征、惡性突眼、甲狀腺危象、亞急性甲狀腺炎、抗胰島素性糖尿病、腦垂體前葉功能減退、垂體性昏迷及腎上腺次全切除術(shù)后的補(bǔ)充治療。此時(shí)劑量宜小，主要發(fā)揮其生理作用，一般用短效糖皮質(zhì)激素，因長效糖皮質(zhì)激素對HPA抑制作用強(qiáng)。

　　4.2自身免疫性疾病糖皮質(zhì)激素對治療大多數(shù)自身免疫性疾病均有較好療效，尤其適用于疾病急性期、活動(dòng)期或急危重癥，能明顯改善SLE等結(jié)締組織病的的癥狀和預(yù)后，可通過口服。靜脈或關(guān)節(jié)腔注射等多種途徑發(fā)揮作用。其副作用和劑量及療程相關(guān)。主要應(yīng)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(糖皮質(zhì)激素為SLE基礎(chǔ)藥。對于合并腎炎、心肌炎、心包炎、狼瘡肺、狼瘡性腦病、溶血性貧血、粒細(xì)胞缺乏癥的已有重要器官受累甚至出現(xiàn)狼瘡性危象的嚴(yán)重病例，應(yīng)采用大劑量甲潑尼龍沖擊，控制后減量維持)，系統(tǒng)性血管炎(糖皮質(zhì)激素血管炎基礎(chǔ)藥，尤其是結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、Churg-Strauss綜合征、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、多發(fā)性大動(dòng)脈炎等的首選藥物)，多發(fā)性肌炎和皮肌炎(GC是首選藥，也可與細(xì)胞毒性藥物合用)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(一般GC不作首選，以下情況可選用：類風(fēng)濕血管炎：包括多發(fā)性神經(jīng)炎、Felty綜合征、類風(fēng)濕肺及漿膜炎等;過渡治療：重癥RA的患者可用小劑量激素緩解病情;經(jīng)正規(guī)慢作用抗風(fēng)濕藥物治療無效的患者;局部應(yīng)用：如關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射緩解關(guān)節(jié)炎癥)，血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病(合并急性虹膜睫狀體炎等關(guān)節(jié)外癥狀者、NSAIDs不能控制癥狀者、頑固性外肘關(guān)節(jié)炎肌腱端病變者可考慮使用，一般不建議全身應(yīng)用)、Wegener 肉芽腫等疾病。值得注意的是激素并不能根治此類疾病，停藥后癥狀多會(huì)復(fù)發(fā)，故其應(yīng)用需嚴(yán)格掌握使用指征。

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　　4.3 呼吸系統(tǒng)疾病用于氣道慢性炎癥(支氣管哮喘、AECOPD、變應(yīng)性咳嗽)，過敏性疾病(真菌過敏性哮喘、過敏性鼻炎、毛細(xì)支氣管炎、過敏性休克、外源性過敏性肺泡炎、變應(yīng)性肺支氣管曲霉菌病、單純性肺嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎)，肺部非特異性炎癥(特發(fā)性非間質(zhì)性肺炎、肺血管炎、放射性肺炎、結(jié)締組織病肺間質(zhì)-氣管軟骨損害、結(jié)節(jié)病、肺出血-腎炎綜合征、特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著病)，肺結(jié)核(結(jié)節(jié)性漿膜炎伴大量滲出或嚴(yán)重毒血癥狀、血行播散性肺結(jié)核、干酪樣肺炎、結(jié)核性腦膜炎、并發(fā)大咯血)，感染性疾病(麻疹肺炎、重癥病毒性肺炎、傳染性單核細(xì)胞增多癥、肺孢子菌肺炎伴呼吸衰竭、肺寄生蟲感染)，呼吸系統(tǒng)危重癥(急性呼吸窘迫綜合征、感染性休克及各種原因所致的繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥)，肺癌腦轉(zhuǎn)移或神經(jīng)壓迫，退熱、咯血輔助治療，化療的止咳和預(yù)防紫杉醇類化療類藥物的鈉水潴留作用。值得注意的是治療結(jié)核疾病時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，且必須在有效抗結(jié)核藥物治療基礎(chǔ)上使用，否則可能使感染加重或使?jié)撛诘母腥驹顢U(kuò)散。

　　4.4 感染性或過敏性疾病嚴(yán)重感染或感染性休克常常作為糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)證之一，但應(yīng)限于嚴(yán)重感染、癥狀兇險(xiǎn)、組織破壞嚴(yán)重或休克癥狀明顯的急性感染危重患者，并應(yīng)在足量有效的抗生素治療前提下使用。對過敏性疾病，在抗組胺藥和腎上腺素受體激動(dòng)藥治療無效時(shí)，或病情特別嚴(yán)重時(shí)，可將糖皮質(zhì)激素作為輔助治療藥物。

　　4.5 其他適應(yīng)證( 1) 血液疾病，如過敏性紫癜、自身免疫性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等; ( 2) 腎臟疾病，如原發(fā)性腎病綜合征、多種腎小球腎炎和部分間質(zhì)性腎炎等。糖皮質(zhì)激素的禁忌證包括急性心力衰竭、糖尿病、憩室炎、情緒不穩(wěn)定和有精神病傾向、結(jié)核病等疾病。不宜使用的疾病包括活動(dòng)性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術(shù)后、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松、嚴(yán)重高血壓等疾病。

　　5.糖皮質(zhì)激素用藥方法

　　5.1 用藥方式據(jù)治療疾病目的和病種的不同，糖皮質(zhì)激素給藥方式分為:

　　( 1) 沖擊治療: 療程< 5d。適用于危重癥患者的搶救，如暴發(fā)型感染、過敏性休克、嚴(yán)重哮喘持續(xù)狀態(tài)、過敏性喉頭水腫、狼瘡性腦病、重癥大皰性皮膚病、重癥藥疹、急進(jìn)性腎炎等。沖擊治療需配合其他有效治療措施，若無效可迅速停藥，大部分情況下不可在短時(shí)間內(nèi)重復(fù)沖擊治療;

　　( 2) 短程治療: 療程< 1 個(gè)月，包括應(yīng)激性治療。適用于感染或變態(tài)反應(yīng)類疾病，如結(jié)核性腦膜炎及胸膜炎、剝脫性皮炎或器官移植急性排斥反應(yīng)等。短程治療需配合其他有效治療措施，停藥

　　時(shí)需逐漸減量至停藥;

　　( 3) 中程治療: 療程< 3 個(gè)月。適用于病程較長且多器官受累性疾病，如風(fēng)濕熱等。有效后減至維持劑量，停藥時(shí)需要逐漸遞減;

　　( 4) 長程治療: 療程> 3 個(gè)月。適用于器官移植后排斥反應(yīng)的預(yù)防和治療及反復(fù)發(fā)作、多器官受累的慢性自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、溶血性貧血、系統(tǒng)性血管炎、結(jié)節(jié)病、大皰性皮膚病等。維持治療可采用每天或隔日給藥，停藥前亦應(yīng)逐步過渡到隔日療法后逐漸停藥;

　　( 5)終身替代治療: 適用于原發(fā)性或繼發(fā)性慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，并于各種應(yīng)激情況下適當(dāng)增加劑量。

　　5.2 用藥劑量生理劑量和藥理劑量的糖皮質(zhì)激素具有不同的作用，必須根據(jù)疾病的性質(zhì)、嚴(yán)重程度、預(yù)后情況及患者的個(gè)體情況來考慮。對各種慢性疾病在初期用藥時(shí)，一般應(yīng)用較大劑量，以控制癥狀和病情發(fā)展，待病情穩(wěn)定后，劑量應(yīng)遞減以維持療效，直至停藥。而搶救各種類型的休克、急性嚴(yán)重感染性疾病、喉頭水腫、哮喘持續(xù)狀態(tài)等，應(yīng)首先給予大劑量，以迅速控制癥狀，待病情好轉(zhuǎn)后，酌情減量至停藥。一般認(rèn)為給藥劑量( 潑尼松為例) 可分為以下幾種情況: ( 1) 維持量: 2.5～15.0mg /d; ( 2) 小劑量: < 0.5mg·kg-1 ·d -1 ; ( 3 ) 中等量:0.5 ～ 1.0mg·kg -1·d -1 ; ( 4) 大劑量: > 1.0mg·kg -1·d -1 ;( 5) 沖擊量: ( 以甲潑尼龍為例) 7.5 ～ 30.0mg·kg-1·d-1。

　　注：

　　1、席漢綜合征：由于產(chǎn)后大出血，尤其是伴有長時(shí)間的失血性休克，使垂體前葉組織缺氧、變性壞死，繼而纖維化，最終導(dǎo)致垂體前葉功能減退的綜合征。

　　2、Churg-strauss綜合征(allergic angitis granulomatosis或Churg-Strauss syndrome，簡稱CSS)即變應(yīng)性肉芽腫(allergic granulomatosis，AG)也稱過敏性肉芽腫或過敏性肉芽腫性血管炎，是一種以肺內(nèi)及系統(tǒng)性小血管炎癥、血管外肉芽腫及高嗜酸粒細(xì)胞血癥為特點(diǎn)的一種自身免疫性肉芽腫性血管炎，是以哮喘、嗜酸性粒細(xì)胞增多和血管外肉芽腫形成為特征的血管炎性疾病。

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　　3、Felty綜合征：又稱為關(guān)節(jié)炎-粒細(xì)胞減少-脾大綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎-脾大綜合征、感染性關(guān)節(jié)炎。其病因不明，可能為自身免疫性疾病。1924年Flety首先報(bào)道成人慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并粒細(xì)胞減少及脾腫大，此后屢見報(bào)道，遂將具備上述三大主征的疾患稱為Flety綜合癥。

　　4、Wegner肉芽腫：是一種壞死性肉芽腫血管炎，病變累及全身小動(dòng)脈、靜脈及毛細(xì)血管，上、下呼吸道及腎臟。

　　例題：

　　1、糖皮質(zhì)激素用于嚴(yán)重感染時(shí)必須( )

　　A、加用促皮質(zhì)激素 　B、與足量有效的抗菌藥合用

　　C、逐漸加大劑量 　D、用藥至癥狀改善后一周，以鞏固療效

　　E、采用隔日療法

　　2、長期大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素突然停藥時(shí)出現(xiàn)( )

　　A、腎上腺皮質(zhì)功能低下 　B、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)

　　C、高血壓 　D、高血糖 　E、高血鉀

　　3、糖皮質(zhì)激素抗毒作用的是( )

　　A、提高機(jī)體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力 　　B、中和細(xì)菌內(nèi)毒素

　　C、破壞細(xì)菌內(nèi)毒素 　D、對抗細(xì)菌外毒素　　E、殺滅細(xì)菌

　　4、青霉素對下列哪種細(xì)菌引起的感染療效較差( )

　　A、溶血性鏈球菌　　 B、白喉?xiàng)U菌

　　C、大腸桿菌　　 D、肺炎球菌學(xué) 　　E、破傷風(fēng)桿菌

　　5、易致耳毒性的藥物是( )

　　A、β-內(nèi)酰胺類　　 B、大環(huán)內(nèi)酯類　　C、氨基苷類

　　D、喹諾酮類　　 E、四環(huán)素類

　　參考答案

　　1-5B ACCC

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