2014年內(nèi)科主治醫(yī)師考試輔導：血栓性血小板減少性紫癜發(fā)病機制

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　　血栓性血小板減少性紫癜(Thrombotic Thrombocytopenic Purpura，TTP)是一種嚴重的彌散性血栓性微血管病，以微血管病性溶血性貧血、血小板聚集消耗性減少，以及微血栓形成造成器官損害(如腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等)為特征。之前TTP預(yù)后差，病程短，不及時治療病死率80～90%，隨著血漿置換的臨床應(yīng)用，預(yù)后大大改觀，病死率降至10～20%。

　　發(fā)病機制

　　絕大多數(shù)患者是由于vWF蛋白裂解酶(vWFCP)異常所致。vWFCP 是正常止血過程中必須成在高剪切力血流狀態(tài)時內(nèi)皮細胞表現(xiàn)、血小板表面受體和vWF多聚體三者之間相互作用，導致血小板與內(nèi)皮細胞粘附。vWF水平過高會造成慢性內(nèi)皮細胞損傷，可導致血栓性疾病。1982年Joel Moake等最先從在TTP患者的血清中發(fā)現(xiàn)并證實了存在一種超大分子的vWF因子 (ultralarge multimers of von Willebrand factor, UL-vWF)。1996年，F(xiàn)urlan等學者從血清中分離出一種可以剪切vWF的金屬蛋白酶，在臨床的研究中也發(fā)現(xiàn)TTP患者缺乏這種蛋白酶。 2001年，Geririseten等分別應(yīng)用不同的方法純化得到該酶，確定了該蛋白酶是屬于ADAMTS (A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin 1 repeats)金屬蛋白酶家族成員，并命名為血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13)，并將其基因定位于9q34位點。通過這一系列的研究，深刻地揭示了TTP的發(fā)病與ADAMTS13有密切的關(guān)系，對于TTP發(fā)病機制的認識也得到了更進一步的明確。vWFCP(ADAMTSl3)在TTP發(fā)病中起病因?qū)W作用，而其活性降低只是表現(xiàn)，本質(zhì)的因素是其質(zhì)、量或抗體存在。ADAMTSl3缺陷，活性下降，形成過多超大的vWF多聚體，可觸發(fā)病理性血小板聚集，導致TTP。

　　根據(jù)病因可將TTP分為遺傳性TTP和獲得性TTP，后者又可根據(jù)病因是否明確分為特發(fā)性TTP和繼發(fā)性TTP。遺傳性TTP的基本原因為ADAMTSl3突變。

　　遺傳性TTP患者大部分是復(fù)合雜合子，也有個別純合子的報道，還有部分血緣相關(guān)家族病例。大約10%的病例發(fā)生ADAMTS13基因突變，引起遺傳性的蛋白酶缺乏，導致家族性隱性TTP。

　　臨床上70%-80%的TTP患者其ADAMTS13缺乏是獲得性的，是由一種短暫的隨疾病緩解而消失的循環(huán)型自身抗體所抑制，97%-100%的患者可檢測出ADAMTS13自身抗體，該抑制性抗ADAMTS13自身抗體主要是IgG，部分是IgG1和IgG4亞型，也可以是IgM和IgA型。最近的研究表明，獲得性TTP的抑制性自身抗體主要的作用位點在ADAMTS13的半胱氨酸富集區(qū)和間隔區(qū)，但也有僅僅直接攻擊抗原表位的，主要是前導肽、凝血酶敏感區(qū)和補體結(jié)合區(qū)，這些研究結(jié)果提示，獲得性ADAMTS13的缺失是一個多克隆的自身抗體反應(yīng)。

　　在獲得性TTP中，分為特發(fā)性以及繼發(fā)性，如可繼發(fā)于感染、藥物、自身免疫性疾病、腫瘤、骨髓移植和妊娠等多種疾病和病理生理過程。特發(fā)性TTP發(fā)病分子機制基本闡明。

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