2014內(nèi)科主治醫(yī)師考試輔導(dǎo)：原發(fā)骨髓纖維化的治療

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　　原發(fā)骨髓纖維化的治療主要是支持治療。包括輸血。血小板增多可以給與羥基脲。低危、無(wú)癥狀的患者可以觀察不予治療。

　　藥物治療

　　JAK1和JAK2抑制劑，ruxolitinib(Jakafi)：基于COMFORT-1和COMFORT-2試驗(yàn)的結(jié)果，2011年11月美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)該藥用于治療骨髓纖維化。

　　前期COMFORT-1試驗(yàn)中，中危-2或高危骨髓纖維化患者隨機(jī)分為ruxolitinib(15mg或20mg口服，每日兩次)和安慰劑兩組。主要終點(diǎn)是用CT或MRI評(píng)估治療24周時(shí)脾臟體積縮小≥35%的患者比例。最終達(dá)到這一療效終點(diǎn)的患者比例為41.9%，安慰劑組只有0.7%。最常見(jiàn)的不良事件為腹部疼痛(10.3%)、血小板減少(34.2%)、疲勞(25.2%)、貧血(31%)、腹瀉(23.2%)和外周水腫(18.7%)。

　　COMFORT-II試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)的III期研究，比較ruxolitinib與當(dāng)前最有效治療方法治療原發(fā)和繼發(fā)性骨髓纖維化患者的療效。主要終點(diǎn)是治療48周由MRI評(píng)價(jià)脾臟體積減少35%的患者的比例。結(jié)果提示達(dá)到主要終點(diǎn)的有效率為28%，而其他治療組為0%。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為血小板減少、貧血、腹瀉和水腫(8.7 %)。

　　進(jìn)一步的隨訪顯示ruxolitinib提高了骨髓纖維化患者的總體生存時(shí)間。

　　其他藥物如羥基脲、干擾素、克拉屈濱、白消安主也常用于控制白細(xì)胞增多、血小板增多或臟器腫大。應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意毒性。

　　干擾素可以替代羥基脲治療。特別是在<45歲的年輕患者?？傮w反應(yīng)率為50%。在血細(xì)胞增多的患者療效好。

　　強(qiáng)烈化療可以用于誘導(dǎo)疾病緩解。但是并不能獲得血液學(xué)緩解，不能改變疾病進(jìn)程。

　　雄激素和糖皮質(zhì)激素可以用于治療嚴(yán)重貧血和用于改善癥狀。治療有效率約為30%。

　　沙利度胺聯(lián)合潑尼松：低劑量沙利度胺(50mg)聯(lián)合潑尼松比高劑量沙利度胺副作用減低。但是治療過(guò)程中部分患者白細(xì)胞或血小板計(jì)數(shù)顯著增加，通常發(fā)生在4-8周，此時(shí)可能需要額外的降細(xì)胞治療。低劑量的沙利度胺聯(lián)合強(qiáng)的松治療21例有癥狀的骨髓纖維化患者，臨床有效率為62%(13例)。10例患者存在紅細(xì)胞輸血依賴(lài)，7(70%)例改善和4(40%)例不再輸血依賴(lài)。8例伴血小板減少的患者(血小板計(jì)數(shù)<100×10/L)，6(75%) 例血小板計(jì)數(shù)升高≥50%。21例患者中4例(19%)脾臟大小減少50%以上。

　　來(lái)那度胺可以用于治療多發(fā)性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合征中的5q-綜合征。研究顯示：來(lái)那度胺的治療68例癥狀性骨髓纖維化患者，貧血的總體反應(yīng)率為22%;脾大為33%;血小板減少為50%。

　　新的治療骨髓纖維化的藥物正在研究中。包括法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑和Janus激酶2(JAK2)抑制劑。

　　雖然沙利度胺和來(lái)那度胺可以緩解骨髓纖維化患者貧血，但是周?chē)窠?jīng)病變及骨髓抑制的副作用限制了它們的應(yīng)用。新一代的免疫調(diào)節(jié)劑――Pomalidomide可以減低毒性并增強(qiáng)抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)的作用。

　　Pomalidomide可以有效治療骨髓纖維化相關(guān)貧血。II期多中心，隨機(jī)，雙盲研究設(shè)計(jì)了4個(gè)研究組，包括pomalidomide 2mg/d加安慰劑，pomalidomide 2mg/d加強(qiáng)的松，pomalidomide 0.5mg/d加強(qiáng)的松，和強(qiáng)的松加安慰劑。pomalidomide持續(xù)給藥28天為一療程共12個(gè)療程。在前3個(gè)療程后，強(qiáng)的松從30mg/d開(kāi)始減量。84例骨髓纖維化相關(guān)貧血患者進(jìn)行了隨機(jī)，20例患者獲得了療效，其中15例不再輸血依賴(lài)。有效率在4個(gè)組分別為23%，16%，36%和19%。療效反應(yīng)達(dá)到3.2-16.9個(gè)月。伴或不伴JAK2基因突變和細(xì)胞遺傳學(xué)異常并不影響療效。3級(jí)以上毒性罕見(jiàn)，包括：中性粒細(xì)胞減少(9%，16%，5 %和5%)、血小板減少(14%，16%，9%和5%)和血栓形成(9%，5%，0%和0%)。

　　骨髓纖維化的患者Akt/mTOR通路也有活化。mTOR抑制劑依維莫司高危或中危的原發(fā)或繼發(fā)骨髓纖維化的I/II期、II期臨床研究顯示了很好的療效和低毒性。臨床反應(yīng)與JAK2 V617F突變量無(wú)關(guān)。而已知mTOR作用的CCDN1 mRNA和磷酸化p70s6k水平，以及WT1基因水平可能與療效相關(guān)。

　　異基因造血干細(xì)胞移植

　　異基因造血干細(xì)胞移植是原發(fā)骨髓纖維化的根治性治療手段。骨髓纖維化在異基因移植后可以回退，有移植后獲得持久緩解的報(bào)道。但是血紅蛋白<10 g/dl、核型異常、骨硬化癥和老年是移植的不良預(yù)后因素。以HLA相合同胞作為供者的移植，1年的死亡率為30%。最近研究顯示，非清髓性移植可能降低早期死亡率從而提高總體療效。

　　脾切除術(shù)

　　脾切除術(shù)可以用于治療門(mén)靜脈高壓癥、輸血依賴(lài)的進(jìn)展性貧血或羥基脲治療無(wú)效的癥狀性脾大。脾切除術(shù)還用于嚴(yán)重的血小板減少。但是，療效并不持續(xù)。骨髓纖維化的患者脾切除術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率明顯增高，包括：感染、出血和血栓。死亡率在9%-38%不等。脾切除術(shù)后還可能會(huì)出現(xiàn)明顯的肝腫大和血小板增多癥。據(jù)報(bào)道脾切除術(shù)后AML的轉(zhuǎn)化率升高，可達(dá)55%，而未進(jìn)行脾切除術(shù)的患者只有27%。脾切除術(shù)是骨髓纖維化轉(zhuǎn)化為AML的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。

　　放療

　　放療可用于治療有癥狀的髓外造血。也用于治療腫瘤或骨膜炎引發(fā)的疼痛。脾區(qū)照射對(duì)脾大或脾梗死有治療反應(yīng)，但是療效短暫(中位療效持續(xù)時(shí)間為6個(gè)月)。脾照射后，25%的患者可能會(huì)出現(xiàn)持續(xù)的全血細(xì)胞減少。此外，脾區(qū)放療后進(jìn)行脾切除術(shù)，發(fā)生腹腔內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)非常高。因此，只在無(wú)手術(shù)適應(yīng)癥的患者進(jìn)行脾區(qū)放療。

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