中西醫(yī)考試輔導(dǎo)：抗惡性腫瘤藥

　　掌握抗惡性腫瘤藥的作用機(jī)制與分類(lèi)。5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春堿、紫杉醇、L-門(mén)冬酰胺酶的藥理作用、臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)。了解腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)，絲裂霉素C、博來(lái)霉素、順鉑和放線菌素D的臨床應(yīng)用。抗惡性腫瘤藥物的合理用藥。

　　【教學(xué)內(nèi)容】

　　第一節(jié) 概述

　　根據(jù)對(duì)生物大分子的作用抗惡性腫瘤藥可分為：①影響核酸生物合成的藥物;②直接破壞DNA并阻止其復(fù)制的藥物;③干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程阻止RNA合成的藥物;④影響蛋白質(zhì)合成的藥物;⑤影響激素平衡發(fā)揮抗癌作用的藥物。

　　根據(jù)藥物對(duì)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的影響又可分為：(1)周期非特異性藥物，主要?dú)缭鲋臣?xì)胞群中各期細(xì)胞，如烷化劑;(2)周期特異性藥物，僅對(duì)增殖周期中的某一期有較強(qiáng)的作用，如抑制核酸合成的藥對(duì)S期作用顯著，長(zhǎng)春堿等作用于M期。

　　抗腫瘤藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、肝腎損害、致畸胎等。

　　第二節(jié) 常用抗腫瘤藥物

　　1. 影響核酸生物合成的藥物 為細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期。

　　5-氟尿嘧啶(5-FU)：抑制脫氧胸苷酸合成酶，影響DNA合成。也能摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)合成。對(duì)多種腫瘤有效，特別對(duì)消化道癌癥和乳腺癌療效較好。

　　6-巰基嘌呤(6-MP)：干擾嘌呤代謝，阻礙核酸合成。對(duì)兒童急性淋巴性白血病療效好，大劑量治療絨毛上皮癌有效。

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　　甲氨蝶呤(MTX)：抑制二氫葉酸還原酶，阻止脫氧胸苷酸合成，影響DNA合成。也可阻止嘌呤核苷酸合成而干擾RNA和蛋白質(zhì)合成。用于兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌。

　　阿糖胞苷(Ara-C)：抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成。也可摻入DNA中干擾其復(fù)制，使細(xì)胞死亡。是治療成人急性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞白血病的有效藥物。

　　羥基脲(HU)：抑制核苷酸還原酶，阻止DNA合成。對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病、黑色素瘤有效。腎功能不良者慎用。

　　2.破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物 為細(xì)胞周期非特異性藥物。

　　烷化劑：具有活潑的烷化基團(tuán)，能與DNA或蛋白質(zhì)的某些基團(tuán)起烷化作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或引起脫嘌呤作用，使DNA鏈斷裂;還可使核堿配對(duì)錯(cuò)碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害。1)環(huán)磷酰胺：在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榱柞０返?，與DNA形成交叉聯(lián)結(jié)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖?？沽鲎V較廣，對(duì)惡性淋巴瘤、急性淋巴性白血病等療效好。還可作為免疫抑制藥。其代謝產(chǎn)物丙烯醛由尿排出刺激膀胱可引起化學(xué)性膀胱炎如血尿和蛋白尿。2)噻替派(TSPA)：與DNA的堿基結(jié)合，抑制瘤細(xì)胞分裂?？沽鲎V廣，用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和惡性黑色素瘤等。抑制骨髓。3)白消安：在體內(nèi)解離后起烷化作用。對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病療效顯著。易引起骨髓抑制，偶見(jiàn)肺纖維化。4)亞硝脲類(lèi)：脂溶性高，易透過(guò)血腦屏障，可治療腦瘤、黑色素瘤等。常見(jiàn)骨髓抑制、消化道反應(yīng)，偶有肝腎毒性?？就?、洛莫司汀、司莫司汀屬之。

　　抗生素類(lèi) 1)絲裂霉素C(MMC)：與DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA復(fù)制，或使部分DNA斷裂?？沽鲎V廣，可與博來(lái)霉素、長(zhǎng)春新堿治療宮頸癌;與多柔比星、5-FU治療胃癌、肺癌、慢性粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤等?？芍旅黠@的骨髓抑制，胃腸反應(yīng)，偶見(jiàn)心臟毒性。2)博來(lái)霉素(BLM)：在腺嘌呤-胸腺嘌呤配對(duì)處與DNA結(jié)合，使DNA斷裂，阻止DNA復(fù)制。用于鱗狀上皮癌、淋巴瘤和睪丸癌。可致過(guò)敏性休克，最嚴(yán)重不良反應(yīng)為肺纖維化。

　　金屬化合物 順鉑(DDP)與卡鉑：順鉑可與DNA上的尿嘌呤、腺嘌呤、胞嘧啶形成交叉聯(lián)結(jié)破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能?？沽鲎V廣，對(duì)睪丸腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等實(shí)體瘤有效?？芍孪婪磻?yīng)、骨髓抑制、聽(tīng)力減退?？ㄣK的抗癌作用與順鉑相似，毒性較低，但仍可致骨髓抑制。

　　喜樹(shù)堿類(lèi) 喜樹(shù)堿和羥喜樹(shù)堿干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，破壞DNA結(jié)構(gòu)，抑制DNA合成，主要作用于S期。前者由尿排泄，用于胃腸癌、絨癌、粒細(xì)胞白血病;后者由大便排泄，治療原發(fā)性肝癌、頭頸部癌和白血病。不良反應(yīng)有胃腸反應(yīng)、骨髓抑制、血尿。但羥喜樹(shù)堿較輕。

　　3.嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物 為細(xì)胞周期非特異性藥。

　　放線菌素D：嵌入DNA堿基對(duì)間鳥(niǎo)嘌呤和胞嘧啶間，阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA合成?？沽鲎V較窄，對(duì)惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、淋巴瘤、腎母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤及神經(jīng)母細(xì)胞瘤的療效較好。

　　柔紅霉素：與DNA堿基對(duì)結(jié)合，阻止轉(zhuǎn)錄過(guò)程，抑制DNA復(fù)制和RNA合成，治急性淋巴性白血病、急性粒細(xì)胞白血病?？梢种乒撬?，心臟毒性大。

　　多柔比星(阿霉素，ADM)：作用機(jī)制同柔紅霉素，屬周期非特異性藥。抗瘤譜廣;不良反應(yīng)同紅霉素但心臟毒性輕。

　　普卡霉素 抗瘤機(jī)制同柔紅霉素，還有抗甲狀旁腺作用，用于睪丸胚胎瘤，并糾正癌所致的血鈣過(guò)高?？芍聬盒膰I吐，血小板減少、粒細(xì)胞減少、肝腎毒性。

　　4.干擾蛋白質(zhì)合成的藥物

　　長(zhǎng)春堿類(lèi)：為作用于M期的藥，主要有長(zhǎng)春堿(VLB)和長(zhǎng)春新堿(VCR)。它們可干擾紡錘絲微管蛋白合成，使細(xì)胞有絲分裂停止于中期。VLB主要用于急性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌，對(duì)淋巴瘤類(lèi)也有效，但對(duì)骨髓抑制明顯。VCR對(duì)小兒急性淋巴細(xì)胞白血病療效較好，與其他抗癌藥合用于多種癌瘤的治療。VCR對(duì)骨髓抑制不明顯，主要引起神經(jīng)癥狀。

　　鬼臼毒素及依托泊苷(VP16)：鬼臼毒素破壞紡錘絲的形成，抑制有絲分裂。VP16干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，使DNA斷裂。臨床上常與順鉑聯(lián)合用于治療睪丸腫瘤、肺小細(xì)胞癌。也用于淋巴瘤治療?？芍挛改c道反應(yīng)、骨髓抑制，肝毒性。

　　紫杉醇 促進(jìn)微管蛋白聚合并抑制其分解，影響紡錘體功能而抑制瘤細(xì)胞有絲分裂，適于轉(zhuǎn)移性卵巢癌對(duì)食道癌、肺癌也有效。有骨髓抑制、周?chē)窠?jīng)病變。

　　三尖杉酯堿：抑制蛋白質(zhì)合成起始階段，使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，抑制有

　　絲分裂。對(duì)急性粒細(xì)胞白血病療效好，對(duì)急性單核細(xì)胞白血病也有效?？梢鹦募p害。

　　L-門(mén)冬酰胺酶：可水解血清門(mén)冬酰胺而使腫瘤細(xì)胞缺乏門(mén)冬酰胺而生長(zhǎng)受抑。主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病?？捎械偷鞍籽Y及出血。

　　5.激素類(lèi) 無(wú)一般抗腫瘤藥的不良反應(yīng)

　　腎上腺皮質(zhì)激素：抑制淋巴組織，使淋巴細(xì)胞溶解。對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病及惡性淋巴瘤的療效較好。對(duì)慢性淋巴細(xì)胞白血病也有效。

　　雌激素：減少促間質(zhì)細(xì)胞激素的分泌，從而減少雄激素的分泌病友抗刺激素作用。用于前列腺癌的治療。還用于絕經(jīng)7年以上伴有內(nèi)臟或軟組織轉(zhuǎn)移的乳癌患者。

　　雄激素：可抑制促卵泡激素的分泌而減少雌激素分泌，對(duì)抗乳癌細(xì)胞腺催乳素的促進(jìn)作用而抗乳癌，對(duì)女性晚期乳癌、尤其是骨轉(zhuǎn)移者療效較佳。

　　他莫昔芬：阻斷雌激素的促乳癌作用。用于治療乳癌。無(wú)雄激素的副作用。