脂質(zhì)體的制法及作用特點(diǎn)

　　一、脂質(zhì)體的制法常用的有下列幾種方法：

　　1.注入法 將磷脂與膽固醇等類脂質(zhì)及脂溶性藥物其溶于有機(jī)溶劑中(一般多采用乙醚)，然后將此藥液經(jīng)注射器緩緩注入加熱至500(并用磁力攪拌)的磷酸鹽緩沖液(或含有水溶性藥物)中，加完后，不斷攪拌至乙醚除盡為止，即制得大多孔脂質(zhì)體，其粒徑較大，不適宜靜脈注射。再將脂質(zhì)體混懸液通過(guò)高壓乳勻機(jī)二次，則所得的成品。大多為單室脂質(zhì)體，少數(shù)為多質(zhì)體，粒徑絕大多數(shù)在2μm以下。

　　2.薄膜分散法()將磷脂，脂膽固醇等類脂質(zhì)及脂溶性藥物溶于氯仿(或其他有機(jī)溶劑中)然后將氯仿溶液在一玻璃瓶中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，在瓶?jī)?nèi)壁上形成一薄膜;將水溶性藥物溶于磷 酸鹽緩沖液中，加入燒瓶中不斷攪拌，即得質(zhì)體。

　　3.超聲波分散法將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩總督認(rèn)加入磷脂，膽固醇與脂溶性藥物共溶于有機(jī)溶劑的溶液，攪拌蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，殘液以超聲波處理，然后分離出脂質(zhì)體再混懸于磷酸鹽緩沖液中，制成脂質(zhì)體的混懸型注射劑。經(jīng)超聲波處理大多為單室脂質(zhì)體，所以多室脂質(zhì)體只要以超聲波進(jìn)一步處理亦能夠得到相當(dāng)均勻的單室脂質(zhì)體。

　　4.冷凍干燥法 脂質(zhì)體亦可用冷凍干燥法制備，對(duì)遇熱不穩(wěn)定的藥物尤為適宜。先按上述方法制成脂質(zhì)體懸液后分裝于小瓶中，冷凍干燥制成凍干燥制劑，惟全部操作應(yīng)在無(wú)條件菌條件下進(jìn)行。

　　二、脂質(zhì)體的作用特點(diǎn) ：脂質(zhì)體廣泛用作抗癌藥物載體，具有以下作用特點(diǎn)：

　　1.淋巴系統(tǒng)定向性抗癌藥物包封于脂質(zhì)體中，能使藥物選擇性地殺傷癌細(xì)胞或抑制癌細(xì)胞的繁殖，增加藥物對(duì)淋巴的定向性，使抗癌藥物對(duì)正常細(xì)胞和組織無(wú)損害或抑制作用，改變藥物在組織中分布。因此，用脂質(zhì)體為載體的抗癌藥物新劑型能使藥物的療效提高，減少劑量，降低毒性，減輕變態(tài)和免疫反應(yīng)。如甲氨蝶呤的脂質(zhì)體給小鼠性靜脈注射后，被巨噬細(xì)胞天噬速度快，不象游離藥物3小時(shí)內(nèi)即被腎排泄;6小時(shí)后在肝、脾、腎、腸、肺等組織中的濃度比游藥物高20倍。Juliano等對(duì)放線菌素D、長(zhǎng)春花堿、柔紅霉素阿糖胞苷脂質(zhì)體的的體內(nèi)分布葉行了研究，發(fā)現(xiàn)雹成脂質(zhì)體后組織內(nèi)分布大大改變，組織對(duì)包封的藥物部量大增加，如阿糖胞苷脂質(zhì)體后 16小時(shí)，包封藥物在肝中的濃度比游離藥物大68倍，放線菌素D或阿糖胞苷脂質(zhì)體注射3小時(shí)后，各種組織中包封的藥物為游離的2-20倍。包封的阿糖胞苷在3-16小時(shí)內(nèi)消除很少，尤其在肝中。絲襲霉素C包封于脂質(zhì)體中，靜脈給藥生，此超微粒載體能透入癌細(xì)胞內(nèi)，然后逐漸釋放藥物，引起癌細(xì)胞裂解與死亡?？拱┧幬锊捎觅|(zhì)體為載體，作體內(nèi)伯報(bào)導(dǎo)很多，其它尚有氟脲嘧啶、博萊霉素、門冬酰酶、8一氮雜鳥(niǎo)嘌呤、6一巰嘌呤等。這些化療藥物包封于脂質(zhì)體中，給帶瘤小鼠腹腔注射后，存活率和存活時(shí)間都有不同程度的增加。

　　2.脂質(zhì)體中藥物釋放過(guò)程(如淋巴、肝、脾、肺等)包在脂質(zhì)體內(nèi)藥物釋放，有的是通過(guò)內(nèi)吞作用(Endocytosis)被體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞作為外來(lái)異物所吞噬。有的是融合作用(Fusion)，即脂質(zhì)體的膜材與細(xì)胞膜構(gòu)成物相似而融全進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。凡帶電荷和液體中性的脂質(zhì)體主要通過(guò)細(xì)胞內(nèi)天作用進(jìn)入溶酶體，然后裂解釋放出藥物。由于溶酶體的通透性有限，故分子的藥物就不能釋放到細(xì)胞的其它部位，而融合作用往往不受這種限制，因此脂質(zhì)體的釋放藥物是具有選擇性的。

　　3.使抗癌藥物在靶區(qū)具有滯留性由于腫瘤細(xì)胞中含有比正常細(xì)胞較高的濃度的磷酸酶及酰酶、因此將抗癌藥物包制成脂質(zhì)體，不僅由于酶使藥物容易釋出，而且亦可促使藥物中腫瘤細(xì)胞部位特異地蓄積。因此，如將包封于脂質(zhì)體的抗癌藥物直接注入瘤體，能使局部有效的藥物濃度維持較長(zhǎng)的時(shí)間，有利于殺來(lái)癌細(xì)胞。

　　4.脂質(zhì)體在體內(nèi)的生物運(yùn)轉(zhuǎn)靜脈注射甲氨喋呤脂質(zhì)體制劑，然后考察它的血藥濃度及各臟器的分布濃度。結(jié)果顯示與靜注單純的甲氨喋呤喋比較，脂質(zhì)體制劑長(zhǎng)時(shí)間高濃度地滯留于血液中，而尿中排泄卻顯著遲緩。并且經(jīng)超聲波處理后的脂質(zhì)體比用薄膜分散法制成的脂全制劑維持更高的血藥濃度。如以對(duì)照(靜注甲氨喋呤水溶液)4小時(shí)的血藥濃度為 1，則薄膜分散法制劑的血藥濃度為10，超聲波處理的脂質(zhì)體制劑為70.各臟器中的分布濃度差別更大，對(duì)組中，各臟器的分布濃度都很低，而脂質(zhì)體制劑組中，脾和肝的分布濃度非常高，這種體內(nèi)分布的奇特現(xiàn)象可能與脂質(zhì)體所帶電荷狀態(tài)以及它與臟器細(xì)胞膜的相互作用形式相關(guān)。

　　5.延緩釋藥 藥物包封于脂質(zhì)體后在體內(nèi)延緩釋放后，延長(zhǎng)作用時(shí)間，如將白蛋白I、放線菌素D和5-氟尿嘧啶包封于經(jīng)超聲波處理的大脂質(zhì)體中，注射于小白鼠睪丸中能延緩釋藥。

　　6.控制藥物在組織內(nèi)分布與在血液內(nèi)的清除率。小分子等藥物如氟脲嘧啶可以從載休擴(kuò)散到血液中，大分子的如酶類類不易擴(kuò)散的物主要運(yùn)散到肝和脾，百放線菌素D、秋水仙堿則留在載體內(nèi)并到達(dá)靶區(qū)。文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)當(dāng)柔紅霉素分別與NAD和聚谷氨酸結(jié)合時(shí)，能大大增加這兩種藥物在脂質(zhì)體中的滯留時(shí)間。通過(guò)改變脂質(zhì)體的面積大小，表面電荷和組成成份，可以改變脂質(zhì)體在給藥倍位的消除速度以及進(jìn)入靶區(qū)的速度。毫微型的脂質(zhì)體經(jīng)靜脈注射后，在血液中可維持較長(zhǎng)時(shí)間，并可直接到達(dá)腫瘤組織內(nèi)，而同樣的脂質(zhì)體經(jīng)肌肉注射后，則集中于淋巴結(jié)中。

　　7.對(duì)瘤細(xì)胞的親合性國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)利用顯微放射自顯影方法，研究H一油酸(“139”的主要成分)在艾氏腹水癌細(xì)胞的代謝定位。取接種艾氏腹水癌細(xì)胞7天后的小白鼠，將H一油酸以100mg/kg的劑量由小鼠尾靜脈注入，1小時(shí)后的顯微放射自顯影表明，H一油酸可布有腹水癌細(xì)胞周圍，可以看到大量的H一油酸的放射性鋁顆粒定位在癌細(xì)胞膜上，并具有一定親合力。當(dāng)時(shí)間的紡錘體中，以上結(jié)果表明，油酸在艾氏腹水癌的代謝定位，尤其是在細(xì)胞核及分裂相細(xì)胞的紡錘體中分布，可能與油酸的抗癌作用密切相關(guān)。

　　8.其他用途除了抗癌藥物外，其它如銻制劑亦有包成質(zhì)體的，也療效明顯增加。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的將抗利什曼原蟲(chóng)病的銻劑包成脂質(zhì)體，對(duì)利什曼原蟲(chóng)感染的田鼠進(jìn)行療效實(shí)驗(yàn)，在兩組田鼠感染三天后。分別級(jí)藥，10天或17天后觀察達(dá)到撲滅原蟲(chóng)率99.8%所用的劑量，脂質(zhì)體組為4 mg/kg體重，而對(duì)照組(不包成脂質(zhì)體)416 mg/kg.因此包制成脂質(zhì)體的銻劑的療效比不包者高100倍左右，所以銻劑包制成質(zhì)體對(duì)治療細(xì)胞內(nèi)寄后蟲(chóng)感染的疾病尤為適用。酸不穩(wěn)定性抗生素和青霉素 G或V的鉀鹽口