2013內(nèi)科主治醫(yī)師考試：重癥肌無(wú)力西醫(yī)治療方法

　　(一)治療

　　1.治療方案

　　(1)首選方案：胸腺摘除，若術(shù)后病情明顯惡化，可輔以血漿交換、大劑量免疫球蛋白、腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇及膽堿酯酶抑制藥等治療。

　　(2)次選方案：病情嚴(yán)重不能胸腺摘除者可用血漿交換或大劑量免疫球蛋白治療，配合腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇，逐漸過(guò)渡到單用皮質(zhì)類(lèi)固醇，病情好轉(zhuǎn)且穩(wěn)定2個(gè)月后行胸腺摘除，術(shù)后維持原劑量2個(gè)月，再緩慢減量2～4年，至停用。

　　(3)三選方案：不能或拒絕胸腺摘除的MG病人，危重者首選血漿交換或大劑量免疫球蛋白，非危重者首選皮質(zhì)類(lèi)固醇治療，在皮質(zhì)類(lèi)固醇減量過(guò)程中，可適量加用硫唑嘌呤等其他免疫抑制藥，減少或減輕反跳現(xiàn)象。

　　(4)四選方案：拒絕或不能作胸腺摘除，又拒絕或不能耐受皮質(zhì)類(lèi)固醇治療的MG病人，可用環(huán)磷酰胺等免疫抑制藥治療。

　　2.主要治療方法

　　(1)膽堿酯酶抑制藥：常用新斯的明、溴吡斯的明、安貝氯胺(酶抑寧)。溴吡斯的明最常用，副作用較小，成人起始量60mg口服，每4h1次?？筛鶕?jù)臨床表現(xiàn)增加劑量，若病人有飲食困難可在飯前30min服藥，如病人晨起行走困難，可在起床前服長(zhǎng)效溴吡斯的明180mg。其毒蕈堿樣副作用表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、流涎、支氣管分泌物增多、流淚、瞳孔縮小利出汗等，預(yù)先給予阿托品0.4mg可緩解其毒蕈堿癥狀，但阿托品過(guò)量可引起精神癥狀。無(wú)證據(jù)表明兩藥合用比單藥治療效果更好。雖然抗膽堿能藥物療效較好，但有局限件，如眼肌型MG用藥后眼瞼下垂可改善，但有些患者復(fù)視常持續(xù)存在;全身型 MG可明顯改善癥狀，但難以消除。此類(lèi)藥物能抑制膽堿酯酶活力，使Ach免于水解，可改善神經(jīng)肌肉遞質(zhì)的傳遞，使肌力暫時(shí)好轉(zhuǎn)，為有效的對(duì)癥療法。通常用吡啶斯的明(pyridostigmine)60～120mg， 3～4次/d，在餐前半小時(shí)服藥。從小劑量開(kāi)始，逐步加量，調(diào)至肌力好轉(zhuǎn)，能夠維持進(jìn)食和起居活動(dòng)為宜，避免藥物過(guò)量。為緩解腹痛、流涎等副作用，可同時(shí)服少量阿托品。此外，應(yīng)防止長(zhǎng)期濫用膽堿酯酶抑制藥，以免阻礙nAchR的修復(fù)。

　　(2)免疫抑制藥：

　?、倨べ|(zhì)類(lèi)固醇：對(duì)T細(xì)胞抑制作用較強(qiáng)。抑制胸腺生發(fā)中心形成，減少nAchR-Ab的合成。適用于各型MG，眼肌型患兒顯效快而明顯，但每于感冒時(shí)復(fù)發(fā)。也可用于胸腺瘤手術(shù)前后。腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)通常對(duì)所有年齡的中至重度MG病人，特別是40歲以上的中年人，不論其是否做過(guò)胸腺切除，都較為有效而安全，常同時(shí)合用抗膽堿酯酶藥。常用于胸腺切除術(shù)的術(shù)前處理，或因手術(shù)療效出現(xiàn)較晚，胸腺切除術(shù)后的過(guò)渡期也可使用。用此療法的病人應(yīng)攝入高蛋白、低糖，并補(bǔ)充含鉀豐富的飲食，必要時(shí)需服用制酸藥。目前采用的治療方法有3種; ① 大劑量遞減隔日療法：隔日服潑尼松60~80mg/d開(kāi)始，癥狀改善多在1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，常于數(shù)月后療效達(dá)到高峰，此時(shí)可逐漸減少劑量，直至隔日服 20~40mg/d的維持量。維持量的選擇標(biāo)準(zhǔn)是不引起癥狀?lèi)夯淖钌賱┝?。②小劑量遞增隔日療法：隔日服潑尼松20mg/d開(kāi)始，每周遞增10mg，直至隔日服70~80mg/d或取得明顯療效為止;該法病情改善速度減慢，最大療效常見(jiàn)于用藥后5個(gè)月;使病情加重的幾率較少，但病情惡化的日期可能推遲，使醫(yī)生和患者的警惕性削弱，故較推崇大劑量隔日療法。 ③ 大劑量沖擊療法：大劑量隔日療法不能緩解或反復(fù)發(fā)生危象的病例，可試用甲潑尼龍1000mg/d，連用3d的沖擊療法。經(jīng)驗(yàn)表明1個(gè)療程常不能取得滿意的效果，隔2周還可以再重復(fù)1個(gè)療程，可進(jìn)行2~3個(gè)療程。用藥劑量、間隔時(shí)間及療程次數(shù)、均應(yīng)根據(jù)病人的具體情況做個(gè)體化處理。皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)的副作用如庫(kù)欣綜合征、高血壓、糖尿病、胃潰瘍、白內(nèi)障、骨質(zhì)疏松和戒斷綜合征等亦不容忽視。

　?、诩?xì)胞毒性藥物：對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)藥治療無(wú)效或合并有胸腺瘤的病人，可采用細(xì)胞毒性藥物治療。環(huán)磷酰胺(CTX)對(duì)B細(xì)胞抑制較顯著。成人常用量為100 mg/d。對(duì)反復(fù)發(fā)生危象者靜滴200～400mg/d，總量10g左右有效。胸腺瘤切除術(shù)后療效不佳者，可聯(lián)合化療：環(huán)磷酰胺800mg/m2、阿霉素 50mg/m2、長(zhǎng)春新堿1.4mg/m2，還可加用潑尼松40mg/m2，每3～4周為一周期，有的獲顯著療效。須注意毒副作用及血象。硫唑嘌呤 (AZA)抑制CD4 T細(xì)胞，一般8周以后顯效。

　　(3)免疫抑制劑：激素治療半年內(nèi)無(wú)改善，應(yīng)考慮選用硫唑嘌呤或環(huán)磷酰胺。成人硫唑嘌呤的初始劑量為1~2mg/(kg?d)，維持量為3mg /(kg?d)，與食物一起服用以防惡心。應(yīng)注意其骨髓抑制和感染的易感性，應(yīng)定期檢查血象，―旦白細(xì)胞低于3×109/L即停用，還應(yīng)注意肝、腎功能。

　　(4)血漿置換：血漿置換或常用于胸腺切除術(shù)病人的術(shù)前處理、以避免或改善術(shù)后呼吸危象。一般術(shù)前置換體內(nèi)5%的血以保證患者經(jīng)得起手術(shù);也用于其他類(lèi)型的危象，絕大多數(shù)患者癥狀都有程度不等的改善，可持續(xù)數(shù)天或數(shù)月。該法雖安全，但費(fèi)用昂貴。

　　(5)免疫球蛋白： 0.4g /(kg?d)靜脈滴注，連用5d療法，用于各種類(lèi)型的危象。副作用有頭痛、無(wú)菌性腦膜炎、感冒樣癥狀，l~2d內(nèi)癥狀可緩解。該法比血漿置換療法簡(jiǎn)單易行，該兩種療法在病情加重時(shí)都對(duì)使用。

　　(6)胸腺放射治療或胸腺切除術(shù)：針對(duì)胸腺放療或手術(shù)切除，能直接抑制或清除胸腺中自體免疫應(yīng)答的策源地及腫瘤病灶。迄今胸腺放療還是對(duì)MG一種確實(shí)有效的治療方法，被稱為“非手術(shù)的手術(shù)治療”。適用于藥物療效不佳、易復(fù)發(fā)病人，巨大或多個(gè)胸腺瘤無(wú)法手術(shù)者，或惡性腫瘤術(shù)后可追加此治療。常用劑量為40～50Gy，采用60鈷(60Co)、直線加速器及電子束照射，療效較穩(wěn)定。

　　胸腺切除術(shù)：胸腺切除仍然是MG的基本療法，適用于全身型MG、藥效不佳或多次出現(xiàn)危象病人。發(fā)病3～5年的中年女性病人療效甚佳。伴有胸腺瘤的各型MG病人，手術(shù)切除療效雖較差，仍應(yīng)盡可能爭(zhēng)取手術(shù)切除病灶。Blalock等對(duì)20例重癥肌無(wú)力病人施行胸腺切除術(shù)總結(jié)發(fā)現(xiàn)，重癥肌無(wú)力病人施行胸腺切除術(shù)是治療重癥肌無(wú)力的重要治療手段。手術(shù)治療在癥狀控制較非手術(shù)治療有明顯優(yōu)越性。大多數(shù)作者認(rèn)為內(nèi)科治療無(wú)效，或用藥物治療出現(xiàn)不良的副作用，而受到限制時(shí)，再施行胸腺切除術(shù)。亦有作者(Jaretzki等1988，Cop-per等1988)主張?jiān)谠缙诰褪┬惺中g(shù)，病程越短手術(shù)效果越好。由于重癥病例、抵抗能力差的患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，需要規(guī)范圍手術(shù)期處理來(lái)降低手術(shù)近期死亡率。

　　①術(shù)前準(zhǔn)備及注意事項(xiàng)：除常規(guī)術(shù)前禁煙、糾正低蛋白血癥、貧血外，應(yīng)用抗膽堿酯酶藥物控制癥狀。術(shù)前1個(gè)月開(kāi)始使用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素，注射人血丙種球蛋白(丙種球蛋白)，配合應(yīng)用血漿置換或過(guò)濾重輸。所有病人術(shù)前須做X線片和CT掃描進(jìn)行評(píng)估，以除外胸腺瘤的存在。盡量避免使用可能干擾神經(jīng)肌肉間的傳導(dǎo)功能而加重肌無(wú)力癥狀的藥物如奎尼丁、奎寧、普萘洛爾(心得安)、多粘菌素、四環(huán)素類(lèi)抗生素、氨基苷糖類(lèi)抗生素;麻醉藥乙醚，肌松劑包括筒箭毒堿 (箭毒);避免使用中樞神經(jīng)抑制藥如嗎啡等。術(shù)前常規(guī)檢查AchRab、PsMab和CAEab。

　?、诼樽恚菏走x全身麻醉，因手術(shù)可能損傷胸膜而進(jìn)入胸腔。麻醉應(yīng)用短效巴比妥類(lèi)藥作誘導(dǎo)，再用全身麻醉維持，術(shù)中連續(xù)監(jiān)測(cè)心電圖、血壓及血?dú)夥治觥Ｐg(shù)中避免使用抗膽堿酯酶藥物。

　?、矍锌冢嚎山?jīng)胸骨正中切口或經(jīng)頸部切口，擴(kuò)大胸腺切除術(shù)可采用上述聯(lián)合切口。經(jīng)頸切口輔以電視胸腔鏡切除胸腺操作方便，創(chuàng)傷小，術(shù)后病發(fā)率低，易為病人接受。外科醫(yī)師大多采用胸骨正中切口，或胸骨部分切開(kāi)，或胸骨第4肋間橫切口。許多報(bào)道認(rèn)為胸腺切除治療重癥肌無(wú)力的療效與徹底切除胸腺組織有一定的相關(guān)。由于異位及迷走胸腺可廣泛分布于縱隔脂肪之中，故認(rèn)為清掃頸部和縱隔脂肪以清除異位胸腺組織可提高遠(yuǎn)期療效。

　?、苁中g(shù)方法：

　　A.經(jīng)胸骨胸腺切除術(shù)：取平臥位或低半臥位，經(jīng)胸骨正中即自胸骨柄至第4肋水平，鋸開(kāi)胸骨，必要時(shí)也可做全胸骨切開(kāi)。對(duì)巨大胸腺瘤，二次手術(shù)，或肥胖短頸病人，可輔以頸橫切口。在胸骨切口兩側(cè)涂以骨蠟后，以胸骨牽開(kāi)器暴露前上縱隔及頸根部。

　　由于腫瘤多位于切口上部，推開(kāi)左右胸膜，即可暴露呈灰白淡紅色胸腺與周?chē)目v隔黃色脂肪明顯不同。自一側(cè)胸腺下極銳性向上解剖分離，在胸骨甲狀肌下面先確認(rèn)頸深筋膜的縱隔延伸，分離過(guò)程中要遇左、右與中間胸腺動(dòng)脈后結(jié)扎切斷。向側(cè)方游離避開(kāi)膈神經(jīng)，否則會(huì)造成術(shù)后膈麻痹。分離切斷1～2支引流入左無(wú)名靜脈下方的胸腺靜脈。一側(cè)或兩側(cè)的胸腺上極偶可進(jìn)入無(wú)名靜脈的后方，兩側(cè)上極頂端，常有來(lái)自甲狀腺下動(dòng)脈的動(dòng)脈分支，注意勿損傷，避免誤傷下甲狀旁腺。仔細(xì)檢查縱隔有無(wú)異位胸腺或殘余胸腺，研究證明自頸部至膈肌的脂肪組織中可能存在微小的胸腺瘤或增生的胸腺組織，手術(shù)時(shí)要一并清除。

　　徹底止血尤其注意胸骨前后膜和胸骨斷面的出血。于前縱隔最低位置放置引流管，胸膜部分切除無(wú)法修補(bǔ)的適當(dāng)擴(kuò)大胸膜缺口改為胸腔引流。不銹鋼絲固定劈開(kāi)的胸骨，勿損傷胸骨兩側(cè)的內(nèi)乳動(dòng)脈，鋼絲穿過(guò)胸骨部位的出血可電凝止血。注意圍繞的鋼絲殘端置于合適位置，以免術(shù)后造成病人不適，分層縫合骨膜、胸大肌筋膜和皮膚。

　　B.經(jīng)頸部胸腺切除術(shù)：現(xiàn)多輔以電視胸腔鏡切除胸腺。取仰臥位，兩肩抬高，頭稍后仰。取胸骨上窩2cm為中點(diǎn)沿皮折行弧形切口，兩側(cè)達(dá)胸鎖乳突肌。在頸闊肌平面下游離皮瓣，上至甲狀腺水平，下達(dá)胸骨水平。正中分開(kāi)條狀肌，在胸骨甲狀肌下即可見(jiàn)到胸腺。結(jié)扎切斷甲狀腺下靜脈后即可見(jiàn)到胸腺的左上極。留結(jié)扎線作牽引。以同法解剖右上極，并在切斷前結(jié)扎，將兩極充分游離至胸骨切跡水平，前方血管即無(wú)名靜脈。將胸腺?gòu)男毓呛蟊谟坞x，將兩上極向上牽拉時(shí)，即可見(jiàn)到胸腺靜脈，給予結(jié)扎切斷。先游離胸腺的右側(cè)方，隨向下延伸至右下極。將胸腺與主動(dòng)脈與心包前方游離，最后游離左下極及其尾端，該部常向下延伸至主動(dòng)脈肺窗。全部游離胸腺后，將胸腺連同前縱隔脂肪全部切除，置管引流縱隔后，逐層縫合切口。縫合頸闊肌后拔除引流管，充分?jǐn)U肺，如此雖一側(cè)或兩側(cè)胸膜有小破裂，亦不必置胸管引流。

　?、菪g(shù)后處理：術(shù)后病人未清醒要留置氣管插管返回病房并進(jìn)行呼吸監(jiān)護(hù)，清除呼吸道分泌物，如3～5天內(nèi)不能撤除輔助呼吸，應(yīng)做氣管切開(kāi)，置胃管進(jìn)食和藥物治療;病人清醒咽喉肌肉恢復(fù)正常即：能自主呼吸、咳嗽，血?dú)夥治龈黜?xiàng)指標(biāo)顯示呼吸功能正常時(shí)可拔除氣管插管，鼓勵(lì)病人咳嗽、咳痰，加強(qiáng)護(hù)理。

　　重癥肌無(wú)力病人由于手術(shù)創(chuàng)傷，免疫功能改變及術(shù)后對(duì)敏感性改變，會(huì)引起肌無(wú)力癥狀的加重或出現(xiàn)蕈毒堿樣反應(yīng)，術(shù)后繼續(xù)抗膽堿酯酶藥物治療。劑量根據(jù)病情調(diào)整。術(shù)前已加服潑尼松的病人，術(shù)后僅用激素類(lèi)藥物，口服或靜脈給藥。直到最后癥狀消失后停藥。如果術(shù)中發(fā)現(xiàn)胸腺瘤者，術(shù)中發(fā)現(xiàn)周?chē)M織浸潤(rùn)，術(shù)后癥狀不穩(wěn)定的患者，術(shù)后要常規(guī)放療前縱隔區(qū)。

　?、奘中g(shù)效果：術(shù)后早期效果良好，病死率為0%～2%，關(guān)于病人年齡、性別、疾病分類(lèi)等因素對(duì)手術(shù)效果的影響，臨床資料報(bào)道：一般認(rèn)為重癥肌無(wú)力伴有胸腺瘤者，其手術(shù)效果不如無(wú)瘤存在者;年輕女性伴發(fā)胸腺肥大或增生的Ⅱ型重癥肌無(wú)力病人手術(shù)效果較好;術(shù)前乙酰膽堿受體抗體滴度較高而術(shù)后下降至正常水平以下者效果較佳。由于重癥肌無(wú)力病變范圍很難分期，無(wú)法對(duì)藥物治療、血漿置換、胸腺放療和胸腺切除進(jìn)行比較和評(píng)價(jià)。

　　(7)其他治療：除以上常用療法外，尚有經(jīng)皮穿刺胸腺微波介入、血漿交換或凈化、丙種球蛋白大劑量靜脈注射免疫吸附和抗CD4 -McAb等治療。MG按中醫(yī)辯證認(rèn)為屬脾腎虛損，常以補(bǔ)中益氣湯為基本治法，重用黃芪。

　　(8)危象的處理：須緊急搶救。首先保持呼吸道通暢，維持有效呼吸。呼吸肌麻痹輕者，鼓勵(lì)咳痰、吸氧、或俯臥、頭放低、胸外加壓人工呼吸。若呼吸和咳痰嚴(yán)重?zé)o力、痰多，宜及早氣管插管或切開(kāi)氣管，進(jìn)行人工呼吸和吸痰。檢查原膽堿酯酶抑制藥的劑量和用藥時(shí)間，注意用藥不足或過(guò)量。針對(duì)不同類(lèi)型的危象，給予相應(yīng)藥物治療：如對(duì)肌無(wú)力危象，先肌內(nèi)注射新斯的明1mg，然后根據(jù)病情，每隔0.5～1小時(shí)注射0.5～1mg。少量多次用藥可以避免發(fā)生膽堿能危象。若肌無(wú)力反而加重，則表明已發(fā)生膽堿能危象，立即停用膽堿酯酶抑制藥，可靜脈注射阿托品1～2 mg。對(duì)反拗性危象，宜停止以上用藥，靜脈輸入地塞米松或甲基氫化潑尼松琥珀酸鈉500 mg，1次/d，連續(xù)6天，可使肌肉運(yùn)動(dòng)終板功能恢復(fù)，以后恢復(fù)重新確定膽堿酯酶抑制藥用量。危象多由感染引起，可給予青霉素等抗感染藥物。重癥肌無(wú)力可并發(fā)心功能損害，還應(yīng)注意穩(wěn)定血壓。

　　潘鐵成等提出重癥肌無(wú)力治療基本觀點(diǎn)如下：

　　①延髓肌型。宜首選AChEI和皮質(zhì)類(lèi)固醇激素治療。

　?、谛叵倭霾荒艹惺苁中g(shù)或不宜手術(shù)者，可選用胸腺X刀治療。

　?、鬯蠱G患者包括胸腺術(shù)后，為了提高療效、減少激素用量、預(yù)防復(fù)發(fā)和鞏固治療效果，可加用中藥(如：扶正強(qiáng)筋片)輔助治療。

　?、苎奂⌒汀Ｓ绕涫莾和颊?，宜選用潑尼松“中劑量沖擊、小劑量維持”療法。

　　⑤眼肌型和延髓肌型患者。使用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素或吡啶斯的明治療后癥狀有反復(fù)，效果逐漸減效時(shí)，宜選用其他免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤或環(huán)孢素等。

　?、奕硇退幬镏委熜Ч患鸦蛐叵倭霾荒苁中g(shù)者可選用胸腺放療。

　　⑦眼肌型或全身型患者。上述治療效果欠佳，而又有條件者，可使用大劑量人血丙種球蛋白(丙種球蛋白)靜脈滴注療法。

　?、鄬?duì)于危象(尤其是肌無(wú)力危象伴有膽堿能危象)、胸腺手術(shù)前準(zhǔn)備、胸腺切除后癥狀明顯加重者或全身型藥物治療效果不好者，可選用血漿交換療法。

　?、釋?duì)有胸腺瘤、其他類(lèi)型的胸腺病變或全身型MG患者藥物治療逐漸減效者。均可選用胸腺切除術(shù)(均須按規(guī)范進(jìn)行圍手術(shù)期處理)。

　　(二)預(yù)后

　　不同臨床類(lèi)型，以及個(gè)體對(duì)治療的不同反應(yīng)與差異，預(yù)后大不相同。反復(fù)出現(xiàn)危象或合并胸腺瘤者，預(yù)后較差。

　　臨床療效分級(jí)：

　　1.臨床痊愈 病人臨床癥狀、體征消失，能參與正常生活、學(xué)習(xí)和工作，停用MG治療藥物，3年以上無(wú)復(fù)發(fā)者。

　　2.臨床近期痊愈 臨床癥狀、體征消失，能正常生活、學(xué)習(xí)和工作，停用MG治療藥物或減量3/4以上，1月以上無(wú)復(fù)發(fā)者。

　　3.顯效 臨床癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，患者能自理生活，堅(jiān)持學(xué)習(xí)或從事輕微工作，MG治療藥物減量1/2以上，1個(gè)月以上無(wú)復(fù)發(fā)者。

　　4.好轉(zhuǎn) 臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)，病人生活自理能力有改善，MG治療藥物減量1/4以上，1個(gè)月以上無(wú)復(fù)發(fā)者。

　　5.無(wú)效 病人臨床癥狀、體征無(wú)好轉(zhuǎn)，甚至惡化者。

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