2013年初級中藥師考試講義重點：第八章

更新時間：2012-12-19 15:02:57 來源：|0

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　　第八章注射劑、滴眼劑

　　一、概述

　　1. 特點：注射劑藥效迅速，作用可靠。適用于不宜口服的藥物，或不能口服給藥的病人;可以產生局部定位或延長藥效的作用，有些注射液可用于疾病診斷。

　　使用不便且注射時會產生疼痛，使用不當時，有一定危險性;制備過程比較復雜，制劑技術和設備要求較高。

　　2. 分類：注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液。

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　　二、熱原

　　三、注射劑的溶劑：主要為注射用水和注射用大豆油，還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。

　　1. 注射用水

　　制藥用水分為：飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。制藥用水的原水通常為飲用水。

　　純化水為飲用水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或電滲析法制備的制藥用水。注射用水為純化水經蒸餾制備而成。

　　注射用水制備的一般工藝流程：飲用水→細過濾器→電滲析裝置或反滲透裝置→陽離子樹脂床→脫氣塔→陰離子樹脂床→混合樹脂床→純化水→多效蒸餾水器→熱貯水器(80℃)→注射用水。

　　2. 注射用大豆油

　　精制工藝流程：脫酸(加入氫氧化鈉溶液，保溫攪拌，至油皂分開)→脫色除臭(加活性白陶土及活性炭保溫攪拌，濾過至油液完全澄明) →滅菌(150℃干熱滅菌1～2小時)，并放冷至適宜溫度。

　　3. 注射用溶劑的質量要求

注射用水

為無色的澄明液體；無臭，無味；pH應為5.0～7.0；氮含量應小于0.00002%。

細菌內毒素：每1ml中含細菌內毒素應小于0.25EU。

微生物限度：細菌、霉菌和酵母菌每100ml不得超過10個。貯存時間不得超過12小時。

硝酸鹽與亞硝酸鹽、電導率、總有機酸、不揮發(fā)物與重金屬檢查應符合規(guī)定。

注射用大豆油

大豆油（供注射用）應為淡黃色的澄明液體，無臭或幾乎無臭。

相對密度0.916～0.922，折光率為1.472～1.476。

酸值不大于0.1，皂化值為188～195，碘值為126～140。

　　酸值：中和1g大豆油中含有的游離脂肪酸所需氫氧化鉀的重量(mg)。酸值的高低說明油中游離脂肪酸的多少，反映油的酸敗程度。

　　碘值：100g大豆油充分鹵化時所需的碘量(g)。反映了油中不飽和鍵的多少，碘值高，油中不飽和鍵多，易氧化，不適合注射用。

　　皂化值：中和并皂化1g大豆油中游離脂肪酸和所結合成酯類所需氫氧化鉀的重量(mg)。反映油中游離脂肪酸和結合成酯的脂肪酸的總量，標示油的種類和純度。

　　四、注射劑的附加劑

增加主藥溶解度	供靜脈用的注射液，慎用增溶劑；椎管注射用的注射液，不得添加增溶劑。常用的增溶劑有吐溫80、膽汁等；常用的潛溶劑有丙二醇、甘油、聚乙二醇300或400等。甘油是鞣質和酚性成分良好的溶劑，常使用一定濃度的甘油水溶液溶解該類成分。
防止主藥氧化	抗氧劑：亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉常用于偏堿性藥液；亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉常用于偏酸性藥液。惰性氣體：常采用高純度的N₂或CO₂。使用CO₂時，應注意其對藥液pH的影響。金屬離子絡合劑：如乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉等。
抑制微生物繁殖	靜脈輸液與腦池內、硬膜外、椎管內用的注射液，一次注射量超過15ml的注射液，均不得加用抑菌劑。常用0.5%苯酚、0.3%甲酚、0.5%三氯叔丁醇等。
調整pH	一般注射液的pH允許在4～9之間，大量輸入的注射液pH應近中性。添加的目的：減少對機體的局部刺激，增加藥液的穩(wěn)定性以及加快藥液的吸收。常用調節(jié)pH的附加劑：鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等。
調節(jié)滲透壓	凡與血漿、淚液滲透壓相同的溶液稱為等滲溶液。滲透壓調節(jié)劑：氯化鈉、葡萄糖等。
	冰點降低數據法	血漿的冰點為-0.52℃，故冰點降低為-0.52℃的溶液即與血漿等滲。常用藥物的1%水溶液的冰點降低數據，可查表得到。根據公式可以計算所需要加入滲透壓凋節(jié)劑的量，計算公式如下： W：配成100ml等滲溶液所需加入等滲調節(jié)劑的量，g/ml； a：未經調整的藥物溶液引起的冰點下降度； b：1%（g/ml）等滲調節(jié)劑溶液所引起的冰點下降度。（一般為氯化鈉的冰點下降度0.58℃，牢記！） 0.9%氯化鈉和0.5%葡萄糖既是等滲溶液也是等張溶液。
	氯化鈉等滲當量法	指1g藥物相當于具有相同等滲效應的氯化鈉的克數，通常用E表示。如硼酸的E值為0.47，即0.47g氯化鈉與1g硼酸呈相等的滲透壓效應。 G₁、G₂：藥物的百分濃度 E₁、E₂：藥物的氯化鈉等滲當量。
	溶血測定法	溶血法測得的等滲溶液即為等張溶液。等張溶液系指與紅細胞膜張力相等的溶液。等張溶液能使紅細胞保持正常體積和形態(tài)。
	滲透壓摩爾濃度測定法	凡處方中添加了滲透壓調節(jié)劑的制劑，均應控制其滲透壓摩爾濃度（Osmolality）。靜脈輸液、營養(yǎng)液、電解質或滲透利尿藥（甘露醇注射劑）等制劑，應在藥品說明書上標明其滲透壓摩爾濃度。正常人體的滲透壓摩爾濃度為285-310Osmol/kg。 0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液的滲透壓摩爾濃度與人體血液相當。溶液的滲透壓，依賴于溶液中粒子的數量。測定方法：冰點下降法。
減輕疼痛	常用的止痛劑：苯甲醇、鹽酸普魯卡因、三氯叔丁醇（止痛＋抑菌）等。

　　五、中藥注射劑的半成品

　　1. 基本要求

　　以有效成分制成的中藥注射劑，其純度應達到90%以上;

　　以多成分制備的中藥注射劑，在測定總固體量(mg/ml)基礎上，要求結果明確成分的含量應不低于總固體量的60%。

　　重金屬、砷鹽的檢查應該符合標準。

　　2. 制備方法

　　蒸餾法：含揮發(fā)油成分的中藥注射劑。

　　綜合法：水醇法進行提取分離，并采用溶劑萃取法、酸堿沉淀法、吸附分離法、超濾法進行進一步精制。

　　3. 去除鞣質改良明膠法、醇溶液調pH值法、聚酰胺吸附法。

　　六、中藥注射劑

　　1. 注射劑的容器 常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶(袋)等。

　　安瓿的處理：切割→圓口→灌水蒸煮→洗滌→干燥與滅菌。

　　洗滌：甩水洗滌法或加壓噴射氣水洗滌法。

　　干燥與滅菌：洗凈的安瓿應倒置在鋁盤中，及時于120℃～140℃干燥。

　　用于無菌操作或低溫滅菌的安瓿需在200℃以上干熱滅菌45分鐘或180℃干熱滅菌1.5小時或170℃干熱滅菌2小時。

單劑量容器	有頸安瓿	1ml、2ml、5ml、10ml、20ml
	曲頸安瓿	1ml、2ml、5ml、10ml、20ml
	粉末安瓿	供分裝注射用粉末或結晶性藥物用
多劑量容器		5ml、10ml、20ml、30ml及50ml
大劑量容器	輸液瓶（袋）	500ml、1000ml

　　2. 藥液配制

　　稀配法：將含量、指紋圖譜及重金屬等均符合要求的注射用提取物加入溶劑中一次配成注射劑所規(guī)定的濃度。

　　濃配法：將半成品加入部分溶劑中，配成濃溶液，加熱濾過后再加溶劑至全量。

　　為提高澄明度和穩(wěn)定性，常采用的措施：

　　①水處理，冷藏：即將中藥提取液加一定量注射用水后，破壞了原提取液中成分之間所形成的增溶體系，而使部分被增溶的雜質進一步沉降;

　?、跓崽幚?，冷藏：即將配制的注射液加熱至95℃以上，并維持30分鐘，冷卻后再冷藏，使呈膠體分散狀態(tài)的雜質沉淀;

　?、刍钚蕴刻幚恚哼x用針用活性炭，使用前經150℃干燥活化3～4小時，用量宜少不宜多，一般為0.1%～1.0%;

　?、芗尤敫郊觿喝鏿H調節(jié)劑、抗氧劑和止痛劑等。

　　配制注射用油性溶液時，注射用油應先在150℃干熱滅菌1～2小時，并放冷至適宜溫度后使用(即刻進行配置)。

　　已經調配好的注射液應在當日完成濾過、灌封、滅菌。

　　3. 藥液濾過

　　注射液的濾過一般是先粗濾再精濾。

　　粗濾常用的濾材有濾紙、長纖維脫脂棉、綢布、紙漿、濾板等。常用的濾器有布氏漏斗、板框壓濾機等。

　　精濾常用濾器有垂熔玻璃濾器，其中G3用于常壓過濾，G4用于加壓或減壓過濾，G6可用于濾過除菌;

　　微孔濾膜濾器，常用0.8μm、0.45μm的微孔濾膜，0.22μm以下的微孔濾膜也可用于濾過除菌。

　　一般少量藥液濾過采用減壓過濾;大量制備常采用加壓濾過。

　　4. 灌封：裝標示裝量不大于50ml的注射劑時，應按規(guī)定適當增加裝量。

　　5. 滅菌和檢漏：流通蒸汽滅菌或煮沸滅菌，減壓法或其他法檢漏。

　　6. 印字與包裝

　　七、中藥注射用無菌粉末

　　1. 質量要求：除按注射劑的一般要求外，還需要進行裝量差異和不溶性微粒檢查。

　　2. 制備：無菌水溶液冷凍干燥法：預凍→升華干燥→再干燥。

　　八、輸液劑

　　1. 種類

　　電解質輸液：用于補充體內水分或電解質，糾正體內酸堿平衡，如氯化鈉注射液。

　　營養(yǎng)輸液：用于不能口服吸收營養(yǎng)的患者。糖類輸液、氨基酸輸液、脂肪乳劑輸液等。糖類輸液最常用的是葡萄糖輸液。

　　膠體輸液：膠體輸液有多糖類、高分子聚合物等，如右旋糖酐。

　　2. 制備

　　橡膠塞能耐高溫高壓滅菌，并具有高度的化學穩(wěn)定性、吸附性小等性能。

　　橡膠塞的處理方法：用制藥純水洗凈 → 0.5%氫氧化鈉煮沸30分鐘 → 制藥純水洗去堿液 → 注射用水洗凈 → 用1%鹽酸煮沸30min → 用制藥純水洗去酸液 → 用注射用水洗凈。

　　配制常采用濃配法。

　　先用一般濾器粗濾，再用垂熔玻璃濾器(G4)或微孔濾膜(0.45μm、0.65μm)等精濾。

　　熱壓滅菌。滅菌條件一般為68.7kPa、115℃、30分鐘?？筛鶕斠簞┑钠贩N及裝量，酌定滅菌溫度與時間。

　　九、其他注射劑

　　1、乳狀液注射劑

　　以脂溶性藥物(揮發(fā)油、植物油等)為原料，加入乳化劑和注射用水經乳化制成的油/水(O/W)型或復合(W/O/W)型的可供注射給藥的乳狀液，稱乳狀液型注射劑。

　　乳狀液型注射液應穩(wěn)定，不得有相分離現象，不得用于椎管注射。

　　在靜脈用乳狀液型注射劑分散相球粒的粒度中，有90%應在1μm以下，不得有大于5μm的球粒。

　　2. 混懸液型注射劑

　　將不溶性固體藥物分散于液體分散媒中制成的，可供肌內或靜脈注射的藥劑稱為混懸液型注射劑。

　　對于無適當溶劑溶解的不溶性固體藥物;在水溶液中不穩(wěn)定而制成的水不溶性衍生物;藥物需在機體內定向分布及發(fā)揮長效作用時，可制成混懸液型注射劑。

　　混懸型注射劑不得用于靜脈注射或椎管注射。

　　混懸型注射液的微粒粒徑應控制在15μm以下，含15～20μm微粒者，不應超過10%，若有可見沉淀，振搖時應容易分散均勻。

　　十、注射劑的質量要求與檢查

溶液型注射劑應澄明，靜脈輸液應盡可能與血液等滲。
除另有規(guī)定外，注射劑應遮光貯存。
加有抑菌劑的注射劑，在標簽上應標明所加抑菌劑的名稱與濃度；注射用無菌粉末應標明所用溶劑。
在固定中藥材品種、產地和采收期的前提下，需制定中藥材、提取物及注射劑的指紋圖譜
裝量	注射液、靜脈輸液和注射用濃溶液每支（瓶）的裝量均不得少于其標示量。標示裝量為50ml以上至500ml的注射液、靜脈輸液或注射用濃溶液的最低裝量檢查應符合規(guī)定。除另有規(guī)定外，注射用無菌粉末裝量差異限度。凡規(guī)定檢查含量均勻度的注射用無菌粉末，一般不再進行裝量差異檢查。標示裝量不大于2ml者取5支，2ml以上至10ml者3支，10ml至50ml者取2支
不溶性微粒	溶液型靜脈用注射液、溶液型靜脈輸液、靜脈用注射用無菌粉末及注射用濃溶液。
熱原	用于靜脈注射或靜脈輸液的注射劑應作熱原檢查?！盁嵩瓩z查法”、“細菌內毒素檢查法”
可見異物、不溶性微粒、無菌、有關物質等應符合規(guī)定。

　　十一、滴眼劑

　　1. 質量要求

　　應在無菌環(huán)境下配制，必要時可以加入附加劑。應與淚液等滲，并根據要求調節(jié)pH和黏度。每個容器的裝量應不超過10ml。

　　溶液型滴眼劑應澄明。

　　混懸型滴眼劑中顆粒應細膩、微粒大小應符合混懸液粒度檢查項下有關規(guī)定，且應均勻分散;放置后，其沉淀物經振搖應易分散，形成的混懸液仍具有足夠的穩(wěn)定性。

　　檢查項目：澄明度、混懸液粒度、裝量、微生物限度。

　　2. 影響滴眼液療效的因素

　　主要通過角膜和結合膜吸收。角膜吸收是眼局部用藥的有效吸收途徑;結合膜吸收是藥物進入體循環(huán)的主要途徑。

影響因素	每次滴眼的滴數或滴藥次數	增加可彌補藥物從眼瞼縫隙的損失。
	藥物的外周血管消除	可能影響藥效，亦可能引起全身性副作用。
	眼用溶液的pH及藥物的pKa	完全解離或完全不解離的藥物不能透過完整的角膜
	刺激性	眼部不適；使結膜的血管和淋巴管擴張，增加藥物外周消除；使淚液增加，稀釋藥物。
	表面張力	愈小，越有利于眼用溶液與淚液的混合，也有利于藥物與角膜的接觸，使藥物易于滲入。
	黏度	增加黏度可使眼用溶液中藥物與角膜接觸的時間延長，有利于吸收。