移植排斥反應的類型-2018臨床助理醫(yī)師醫(yī)學免疫學考點輔導

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　　移植排斥反應的類型

　　移植術(shù)后，受者免疫系統(tǒng)識別移植物抗原并產(chǎn)生應答，移植物中免疫細胞也可識別受者組織抗原并產(chǎn)生應答，前者稱為宿主抗移植物反應(host versus graft reaction, HVGR)，后者稱為移植物抗宿主反應(graft versus host reaction, GVHR)。

　　一、宿主抗移植物反應

　　HVGR乃宿主免疫系統(tǒng)對移植物發(fā)動攻擊，導致移植物被排斥。根據(jù)排斥反應發(fā)生的時間、強度、機制和病理表現(xiàn)，可分為超急性排斥、急性排斥和慢性排斥反應三類。本節(jié)以腎移植為例進行介紹。

　　(一)超急性排斥反應

　　超急性排斥反應(hyperacute rejection)指移植器官與受者血管接通后數(shù)分鐘至24小時內(nèi)發(fā)生的排斥反應，見于反復輸血、多次妊娠、長期血液透析或再次移植的個體。該反應是由于受者體內(nèi)預先存在抗供者組織抗原的抗體(多為IgM類)，包括抗供者ABO血型抗原、血小板抗原、HLA抗原及血管內(nèi)皮細胞抗原的抗體。天然抗體可與移植腎組織抗原結(jié)合，通過激活補體而直接破壞靶細胞，同時補體激活所產(chǎn)生的活性片段也可引起血管通透性增高和中性粒細胞浸潤，導致毛細血管和小血管內(nèi)皮細胞損傷、纖維蛋白沉積和大量血小板聚集，并形成血栓，從而使移植器官發(fā)生不可逆性缺血、變性和壞死。免疫抑制藥物對治療此類排斥反應效果不佳。此外，供體器官灌流不暢或缺血時間過長等也可能導致超急性排斥反應發(fā)生。

　　(二)急性排斥反應

　　急性排斥反應(acute rejection)是同種異基因器官移植中最常見的一類排斥反應，一般在移植術(shù)后數(shù)天至2周左右出現(xiàn)，80%~90%發(fā)生于術(shù)后一個月內(nèi)。病理學檢查可見移植物組織出現(xiàn)大量巨噬細胞和淋巴細胞浸潤。腎移植受者臨床表現(xiàn)為移植區(qū)脹痛、少尿或無尿，血液中尿素氮升高、補體水平下降、血小板減少。及早給予適當?shù)拿庖咭种苿┲委?，此型排斥反應大多可獲緩解。

　　細胞免疫應答在急性排斥反應中發(fā)揮主要作用，其機制為：①CD4+Th1細胞介導遲發(fā)型超敏反應，此乃主要的損傷機制;②CTL直接殺傷表達同種異型抗原的移植物細胞;③激活的巨噬細胞和NK細胞參與急性排斥反應的組織損傷。

　　(三)慢性排斥反應

　　慢性排斥反應(chronic rejection)發(fā)生于移植后數(shù)周、數(shù)月、甚至數(shù)年，其病變與慢性腎炎相似，腎臟正常器官組織結(jié)構(gòu)逐漸消失，腎功能進行性減退，甚至完全喪失。

　　1.免疫學機制 血管慢性排斥(chronic vascular rejection, CVR)是其主要形式，表現(xiàn)為血管內(nèi)皮細胞(VEC)損傷，其機制為：①CD4+T細胞通過間接途徑識別VEC表面HLA抗原而被活化，并持續(xù)較長時間，其中Th1細胞可介導慢性遲發(fā)型超敏反應性炎癥，Th2細胞可輔助B細胞產(chǎn)生抗體;②急性排斥反應反復發(fā)作，引起移植物血管內(nèi)皮細胞持續(xù)性輕微損傷，并不斷分泌多種生長因子，導致血管平滑肌細胞增生、動脈硬化、血管壁炎性細胞浸潤等病理改變。

　　2.非免疫學機制 慢性排斥與組織器官退行性變有關(guān)，其誘發(fā)因素為供者年齡(過大或過小)、某些并發(fā)癥(高血壓、高脂血癥、糖尿病、巨細胞病毒感染等)、移植物缺血時間過長、腎單位減少、腎血流動力學改變、免疫抑制劑的毒副作用等。?

　　慢性排斥反應的機制迄今尚未完全闡明，且其對免疫抑制療法不敏感，從而成為影響移植物長期存活的主要原因。

　　二、移植物抗宿主反應?

　　GVHR是由移植物中抗原特異性淋巴細胞識別宿主組織抗原所致的排斥反應，發(fā)生后一般均難以逆轉(zhuǎn)，不僅導致移植失敗，還可能威脅受者生命。GVHR發(fā)生與下列因素有關(guān)：①受者與供者間HLA型別不符;②移植物中含有足夠數(shù)量免疫細胞，尤其是成熟的T細胞;③移植受者處于免疫無能或免疫功能極度低下的狀態(tài)(被抑制或免疫缺陷)。

　　GVHR常見于骨髓移植后。此外，胸腺、脾臟移植以及新生兒接受大量輸血時也可能發(fā)生。GVHR的嚴重程度和發(fā)生率主要取決于供、受者間HLA型別配合程度，也與次要組織相容性抗原顯著相關(guān)。

　　GVHR中，骨髓移植物中成熟T細胞被宿主的異型組織相容性抗原(包括主要與次要組織相容性抗原)激活，增殖分化為效應T細胞，并隨血循環(huán)游走至受者全身，對宿主組織或器官發(fā)動免疫攻擊。細胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡可能是造成GVHD組織損傷的重要機制：供者CD4+T細胞識別宿主組織抗原，發(fā)生活化、增殖、分化，產(chǎn)生IL-2、IFN-g、TNF-a等細胞因子，導致供者T細胞進一步激活，形成正反饋環(huán)路。過量細胞因子本身具有細胞毒作用，并可激活CD8+CTL、Mφ、NK細胞等，直接或間接殺傷宿主靶細胞。

　　急性GVHD主要引起皮膚、肝臟和胃腸道等多器官上皮細胞壞死，臨床表現(xiàn)為皮疹、黃疸和腹瀉等，嚴重者皮膚和腸道黏膜剝落，由于受者抵抗力低下，易繼發(fā)感染而致死亡。慢性GVHD可引起皮膚病、血小板減少、一個或多個器官纖維化和萎縮，導致器官功能進行性喪失。

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