成人間活體肝移植-中醫(yī)執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試輔導(dǎo)

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　　成人肝臟的左外葉或左葉作供肝的小兒活體肝移植(livingdon orlivertransplantation，LDLT)現(xiàn)已在世界上廣泛開展并取得良好的臨床效果。但對于成人LDLT，切取供者的左葉作移植往往不夠，而右葉雖然夠大，但由于切取右肝的風(fēng)險(xiǎn)而曾使外科醫(yī)生猶豫。現(xiàn)對成人LDLT最新進(jìn)展作一綜述。

　　一、供體的選擇和評估

　　1.供體選擇的倫理學(xué)問題：LDLT的首要原則是供體的安全性及無害性。L DLT的供者仍存在潛在的并發(fā)癥甚至較嚴(yán)重，應(yīng)在各移植中心建立LDLT供者正式同意的方式并標(biāo)準(zhǔn)化[1].第二個(gè)原則是供者本人自愿。供者應(yīng)知曉LDLT手術(shù)基本過程及可能的危險(xiǎn)性，據(jù)報(bào)道LDLT供者潛在的死亡率約為0 01%～0 0 3%，美國統(tǒng)計(jì)為0 2%～0 4%[2].因此許多移植中心把LDLT的重點(diǎn)放在親屬之間，因?yàn)樗麄兺亲栽妇栀浂挥?jì)報(bào)酬。第三個(gè)原則是供者術(shù)前需心理評估以確認(rèn)是否在完全沒有壓力的情況下主動簽署同意書，并有隨時(shí)撤回的權(quán)力，往往有供者在遇到有創(chuàng)性檢查時(shí)退縮而放棄作供體。LDLT手術(shù)成功可挽救患者的生命，而供者得到的主要是心理上的自豪感和滿足感。因此，應(yīng)充分評估受者得益與供者損傷。

　　2.供體的健康評估：確認(rèn)潛在的供者人選后，需進(jìn)行全面細(xì)致的術(shù)前評估以確認(rèn)是否適合作LDLT的供體，除血型、病史、體檢、病毒學(xué)檢查外，CT掃描結(jié)合肝血管造影可了解各肝葉的體積大小、比例及主要血管結(jié)構(gòu);磁共振可精確分析肝體積、提供優(yōu)秀的血管結(jié)構(gòu)影像、更好地發(fā)現(xiàn)肝脂肪變(減少肝活檢);膽道系統(tǒng)的磁共振胰膽管造影(magneticresonancecholangiopa ncreatography，MRCP)能提供清晰的膽道影像而無創(chuàng)傷;肝活檢通常在最后進(jìn)行，是否常規(guī)做現(xiàn)仍有爭議，但有下列情況者宜作肝活檢：(1)肝生化檢查異常;(2)CT或MRI提示有肝脂肪變可能;(3)有酗酒史、肥胖或高脂血癥;(4)肝體積增大與身體不成比例[3].約25%的潛在供者需作肝活檢[4].Rinell a等[5]認(rèn)為體重指數(shù)(BMI)=體重/身高(kg/m)。正常(<25)而無其它危險(xiǎn)因素時(shí)可不行肝活檢，而BMI較高時(shí)(>28)應(yīng)行活檢。

　　二、供者切取供肝量的判斷

　　1.常用的術(shù)前判斷方法：LDLT的首要原則是確保供者的安全，既要使供者殘肝能代償，又要使受體得到足夠量的移植肝來滿足代謝需求，同時(shí)要考慮肝葉切取的解剖因素。(1)最粗略的估計(jì)是根據(jù)供、受體的體重比來選擇需切取的供肝量，當(dāng)供受體體重比為10∶1時(shí)，切取供體的左外側(cè)葉;當(dāng)供受體體重比為3∶1時(shí)，宜切取左半肝作移植;而近于1∶1時(shí)，宜切取右半肝作移植。前2種情況一般用于小兒。(2)日本京都大學(xué)采用供肝重和受體體重的比例(graftrecipientbody weight，GRBW)來判斷，認(rèn)為GRBW在0 6%～0 7%以上是成功的保證。

　　Kiuchi等[6]發(fā)現(xiàn)GRBW≤0 8%時(shí)術(shù)后易出血和腸穿孔，術(shù)后膽紅素和AL T升高時(shí)間常延長，而GRBW為3%～5%者血管并發(fā)癥和急性排斥更常見。GRB W<0 8%、0 8%～1%和1%～3%的患者生存率分別為58%、76%和93%，認(rèn)為GRBW<1 %時(shí)易導(dǎo)致低存活率，可能與增加實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷、減少代謝和合成的容量有關(guān)。而G RBW為3%～5%者雖然有解剖和免疫方面的不利因素，但它的負(fù)面影響是不明顯的。(3)日本信州大學(xué)采用移植肝體積(graftvolume，GV)和受體標(biāo)準(zhǔn)肝體積(standardlivervolume，SLV)比(GV/SLV)來判斷所需的供肝切取量[7].SLV(ml)=706 2×體表面積(m2)+2 4，體表面積(m2)=體重(kg)0 425×身高(cm)0 725×0 007184(體重≥15kg)。認(rèn)為GV/S LV>35%是手術(shù)成功的保證(50%的SLV約相當(dāng)于1%的GRBW)。Nishiz aki等[8]采用供肝重(graftweight，GW)和受體標(biāo)準(zhǔn)肝重比GW/ SLW(肝重約等于肝體積，因肝臟的密度接近于水的密度)來衡量，認(rèn)為LDLT若GW/SLW<30%時(shí)手術(shù)應(yīng)慎重。而Lo等[9]報(bào)道的LDLT患者平均隨訪29個(gè)月后發(fā)現(xiàn)GW/SLW>40%者生存率為95%，而<40%者生存率只有40%，認(rèn)為GW/SLW≤40%是低手術(shù)成功率的邊緣值。

　　2.供肝質(zhì)量的影響：上述供肝切取量的判斷是基于健康的供肝，在臨床上由于受各種條件的限制，所取的活體供肝并不總是健康的，或有輕微的病損，或取自于年齡較大的供者。這些因素勢必會對供、受體手術(shù)造成影響。對于健康的供者來說，切取70%的肝臟可以耐受，而對于有肝脂肪變的肝臟，此值必需進(jìn)行修正，因?yàn)橹咀冃钥赡軙绊憵埜魏鸵浦哺蔚脑偕芰?，增加供者的并發(fā)癥，影響GRBW和GV/S LV比值。有報(bào)道供體殘肝量為34%伴有20%脂肪變者出現(xiàn)膽汁淤滯，殘肝量為25%伴有15%肝脂變者術(shù)后有膽汁淤滯時(shí)間延長，因此對于殘肝量<40%的供者應(yīng)作肝活檢以排除隱性的肝脂肪變[10].Marcos等[11]通過MRI評估LDLT供、受體的情況，發(fā)現(xiàn)輕度脂肪變的肝臟(<30%)對肝再生和肝功能無明顯影響，認(rèn)為此種病變不應(yīng)被列為供體排除的絕對標(biāo)準(zhǔn)。因此，對不同供肝質(zhì)量的GRBW或GV/SLV的修正，值得深入研究。

　　3.受體原發(fā)病嚴(yán)重程度的影響：受體移植后的效果不僅受植肝大小的影響，而且也和移植術(shù)前的疾病嚴(yán)重性和門靜脈高壓程度有關(guān)。受體ChildA肝硬化作移植時(shí)GRBW僅為0 6%也安全，而處于ChildB或ChildC的受體，GRB W需>0 8%才行。因此，受體的原發(fā)病越嚴(yán)重，所需移植肝的實(shí)質(zhì)量就越多[12].中國香港范上達(dá)等報(bào)道術(shù)前無肝硬化的急性肝衰患者行活體左半肝移植(GV/SLV為2 5%)術(shù)后均存活;而術(shù)前有肝硬化的患者行活體左半肝移植時(shí)，雖然移植肝GV/SL V超過25%，然而移植肝仍未能有足夠的功能，術(shù)后患者均死亡，原因可能是移植肝相對過小，伴有門靜脈高壓時(shí)不能回流足夠的血流，從而引起竇狀隙損傷，進(jìn)一步導(dǎo)致門靜脈高壓及肝功能衰竭。

　　4.供者年齡的影響：供者年齡越小，肝再生的能力就越強(qiáng)，年齡越大，肝再生能力越弱，而且伴隨的隱性肝臟疾病也就越多。Ikegami等[13]分析LDLT供者，發(fā)現(xiàn)術(shù)后3d的PT在老年組(>50歲)明顯延長，術(shù)后1周年輕組(<30歲)的GV/ SLV要比中年組(30～50歲)和老年組顯著增大，植肝體積也比老年組增長快，說明年齡無論對供者還是受體的肝功能均有較大的影響，在切取供肝時(shí)也應(yīng)考慮到年齡因素而對GRBW或GV/SLV作適當(dāng)?shù)男拚?/P>

　　三、外科手術(shù)技巧及創(chuàng)新

　　1.成人活體右葉供肝移植的手術(shù)技巧：右葉供肝是否包括中肝靜脈現(xiàn)仍有爭議。對肝靜脈解剖及變異的詳細(xì)了解對于LDLT肝靜脈流出道的重建具有重要意義。肝靜脈解剖特點(diǎn)：(1)DeCecchis等[14]報(bào)道約28%(31/110)有副右肝靜脈，單獨(dú)的下右肝靜脈(inferiorrighthepaticvein，I RHV)占74 2%(23/31)，同時(shí)有IRHV和中右肝靜脈(middleright hepaticvein，MRHV)占25 8%(8/31)，IRHV平均直徑為(0 8±0 3)cm，MRHV為(0 6±0 2)cm如果右肝靜脈主干較小，則通常伴有1～2支較粗的副右肝靜脈。(2)左肝和中肝靜脈(MHV)共干的占70%，分別匯入下腔靜脈的占30%，7%有左中靜脈(leftmedianvein，LMV)匯入MHV，32%有引流Ⅷ段的前上段靜脈(anteriorsuperiorsegmental vein，ASSV)匯入MHV，植肝不包括MHV可能使Ⅷ段受影響[15].(3)右肝靜脈和中肝靜脈可存在肝內(nèi)的功能性吻合支，主要位于近肝包膜的肝靜脈第4、5級屬支。用彩色多普勒觀察右葉LDLT(結(jié)扎MHV的右支)的術(shù)后血流，第9天可觀察到血流通過MHV的右支和RHV之間的肝內(nèi)吻合支向RHV倒流。但是否全部患者都存在這種肝內(nèi)的吻合支仍存在爭議[16].(4)中肝靜脈和肝短靜脈也可存在吻合支，當(dāng)中肝靜脈阻斷后肝短靜脈將起重要的代償引流作用。

　　根據(jù)上述特點(diǎn)，若采用包括中肝靜脈的右葉(Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ)，此時(shí)供者殘留Ⅳ段可能受一定的影響，要考慮Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ段能否足夠代償;采用不包括中肝靜脈的右葉，則供肝的Ⅴ、Ⅷ段可能受一定影響，移植肝可能被巨大的門脈血流所損傷，應(yīng)估計(jì)Ⅵ、Ⅶ段的肝體積能否超過SLV的30%;而擴(kuò)大的右葉(Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ)雖然供肝較理想，但供者殘肝往往不夠代償，增加了供者的危險(xiǎn)性。Lee等[17]分析不包括MHV的成人右葉LDLT，副右肝靜脈全部保留并重建，2例再灌流后立即出現(xiàn)右葉中間段的明顯淤血，術(shù)后2周發(fā)生充血性梗死，而另2例僅見中間段小部分淤血，可能與肝內(nèi)側(cè)支循環(huán)形成有關(guān)。目前仍不能預(yù)測不包括MHV的右葉植肝術(shù)后右葉中間段的淤血腫脹情況。可采用術(shù)中超聲來幫助判斷，若彩色多普勒顯示不包括MHV的植肝正中旁左側(cè)肝靜脈血流缺乏或門靜脈血倒流，在肝動脈重建前這些區(qū)域顏色灰暗，如果除外這些區(qū)域的肝實(shí)質(zhì)量估計(jì)不夠受體代謝需求時(shí)應(yīng)重建MH V的屬支[18].因此，為保證供者的安全可考慮采用：(1)將中肝靜脈留給左葉以引流Ⅳ段，以免術(shù)后引起供者Ⅳ段淤血而致肝功能不全[19].供肝保留較大的肝短靜脈與受體的下腔靜脈吻合以增加移植肝的引流;(2)若有副右肝靜脈，行多個(gè)肝靜脈吻合以保證足夠的植肝流出道;(3)利用受體的左門靜脈行間位靜脈架橋來重建不包括MHV的右葉植肝的中肝靜脈引流，術(shù)后重建的靜脈回流可占56%的植肝流出量[ 20];(4)采用血管塑形或人工血管架橋的方法擴(kuò)大流出道?？捎?支或3支靜脈塑形以形成一個(gè)寬大的流出道作吻合，取得了較好的效果[21].因此，成人LDLT如何采取有效的措施以保證供、受體均有通暢的靜脈引流是一個(gè)值得深入研究的課題。

　　LDLT術(shù)膽道并發(fā)癥較高，Testa等[22]報(bào)道高達(dá)26 6%(8/30)，其發(fā)生和吻合方式及預(yù)作吻合的膽管數(shù)量直接相關(guān)，細(xì)致解剖肝門以形成僅有一個(gè)寬大的膽管吻合口作吻合，避免游離右肝動脈和膽管相交處以保護(hù)膽管的血供，改進(jìn)肝實(shí)質(zhì)的切除技術(shù)可減少術(shù)后的膽漏發(fā)生。

　　2.成人活體雙左葉(或左外側(cè)葉)供肝移植：一般成人移植左葉往往不能滿足受體代謝的需要，移植右葉雖滿足了受體，但同時(shí)又增加了供體的危險(xiǎn)性。Lee等[ 23]報(bào)道采用2個(gè)供體的2個(gè)左葉同時(shí)移植于一個(gè)受體取得成功，它既彌補(bǔ)了單個(gè)左葉移植肝量不足的缺陷，又保證了供體的安全。外科技術(shù)：受體游離門靜脈、肝動脈和膽管至左右分叉以上便于作吻合，作保留肝后下腔靜脈的全肝切除。第一個(gè)左葉供肝原位移植，完成左肝靜脈和左門靜脈吻合后開放血流。第二個(gè)左葉供肝向矢狀面旋轉(zhuǎn)180°使肝門結(jié)構(gòu)剛好逆位(膽管位于門靜脈和肝動脈的后面)，先行膽管 受體右肝管端端吻合，放置支架管通過受體左肝管引出，然后行門靜脈和受體右門靜脈支吻合。因受體切除的右肝空間大，受體的右肝靜脈和第二個(gè)左葉供肝的肝靜脈末端相距較遠(yuǎn)，采用一段尸體髂靜脈作間位架橋，同時(shí)在右側(cè)放置組織膨脹器來托起第二個(gè)左葉供肝以減輕肝門血管的張力。顯微外科技術(shù)端端吻合兩個(gè)肝動脈。最后，第一個(gè)供肝行Roux en Y肝管空腸吻合。術(shù)后CT顯示兩個(gè)供肝再生平衡，2個(gè)月后再生至正常肝大小。如果兩個(gè)供體的左外側(cè)葉加在一起超過50%的受體SLV，則切取供者左外側(cè)葉的危險(xiǎn)性要小得多。此手術(shù)原則也可用于尸肝的劈離式肝移植，2個(gè)尸肝可用于3個(gè)成年患者(2個(gè)左葉及2個(gè)右葉→“二肝三受”)，或是1個(gè)尸肝的左葉加上活體的左葉移植于1例患者，而余下的尸肝右葉又可移植于另1例患者，使更有效地利用了供肝資源。但這種方法要求更加精細(xì)和嫻熟的外科技術(shù)。此外，兩個(gè)不同供肝功能上會不會相互影響?同時(shí)接受兩個(gè)不同供肝的受體其免疫反應(yīng)特點(diǎn)?是易排斥還是易耐受?均有待于進(jìn)一步的研究和臨床資料的積累。

　　3.成人活體擴(kuò)大左葉(包括尾葉)供肝移植：尾葉解剖復(fù)雜，血供來自雙側(cè)門靜脈和肝動脈分支，靜脈回流多通過肝短靜脈直接匯入下腔靜脈或通過肝實(shí)質(zhì)內(nèi)和肝靜脈的交通支匯入腔靜脈，若將尾葉包括入左葉移植，由于腔靜脈留于供者，尾葉靜脈回流受阻，術(shù)后易發(fā)生淤血腫脹。因此，劈離式肝移植時(shí)多數(shù)中心主張常規(guī)切除尾葉。但日本Ikegami等[24]報(bào)道8例患者采用包括尾葉的左葉活體供肝移植成功。供者保留所有來自于左門靜脈的尾葉分支，分離左側(cè)肝短靜脈把尾葉從腔靜脈上游離，暴露腔靜脈和左中肝靜脈共干的連接部，左、右肝切線從中肝靜脈的右側(cè)至下腔靜脈的前表面，切取包括尾葉的擴(kuò)大左葉供肝。受體行保留腔靜脈的全肝切除術(shù)，置入供肝后重建血管尤其注意盡力保留尾葉的分支，不重建肝短靜脈，再灌注后尾葉只有背側(cè)鄰近腔靜脈的部位淤血。結(jié)果尾葉可增加約2%的GV/SLV比率。

　　術(shù)后CT示全部尾葉再生，但其再生率低于左葉。當(dāng)供者的左葉GV/SLV接近于30%時(shí)，為獲取較大的供肝宜采用此法，雖然加上尾葉對GV僅有適量的增加。如果能用顯微外科技術(shù)重建較粗的肝短靜脈，將會改善尾葉的靜脈回流，促進(jìn)其再生，發(fā)揮更好的功能。

　　四、臨床效果及展望

　　隨著外科技術(shù)的不斷提高，成人活體肝移植正在世界多個(gè)中心開展，取得了和尸肝移植相仿的療效，并為無腦死亡立法的國家和地區(qū)開展成人肝移植開辟了一條新路。Broelsch等[25]報(bào)道11個(gè)歐洲肝移植中心的228例LDLT，其中成人123例，右葉供肝111例(90%)，供體17 8%出現(xiàn)并發(fā)癥，膽道并發(fā)癥14 6%，受體和移植肝的1年存活率分別為86%和83%.Marcos等[26]報(bào)道美國30個(gè)中心的LDL T，成人右葉供肝要優(yōu)于左葉，1例供體死亡(<0 3%)，供者膽道并發(fā)癥為4%，受體1年存活率為88%.而Inomata等[27]報(bào)道不包括中肝靜脈的成人右葉肝移植(G RBW>0 8%)，術(shù)后全部供者恢復(fù)良好，無持續(xù)存在的并發(fā)癥，2例供者肝切面出現(xiàn)膽漏經(jīng)保守治療痊愈，認(rèn)為右葉供肝的LDLT是一安全而且有效的手術(shù)。供者殘肝體積小于40%的全肝體積時(shí)術(shù)后易出現(xiàn)膽紅素廓清時(shí)間延長，大于50歲的老年供者術(shù)后膽紅素顯著高于年輕者，因此在老年供者及殘肝較小時(shí)應(yīng)采取必要的措施以減少并發(fā)癥[28].伴有肝硬化的小肝癌是肝移植的適應(yīng)證之一，但由于尸肝的缺乏有不少患者在等待中因肝癌擴(kuò)散而變?yōu)楦我浦驳慕勺C。LDLT治療肝癌的5年生存率為70%，在等待尸肝超過3 5個(gè)月的肝癌肝移植中LDLT比尸肝移植更有效[29].暴發(fā)性肝衰竭由于病情進(jìn)展快，也很難及時(shí)等到合適的供肝，LDLT可較快地進(jìn)行并挽救患者的生命[30].采用兩個(gè)供者的雙左葉或包括尾葉的擴(kuò)大左葉行成人L DLT也在少數(shù)幾個(gè)中心開展，并取得了較好的臨床效果，但需進(jìn)一步積累病例以評價(jià)其確切療效。目前我國大陸地區(qū)的成人LDLT還剛剛起步，僅少數(shù)單位開展幾例。由于LDLT對外科技術(shù)的要求非常高，加上以活體取供肝面臨復(fù)雜的倫理學(xué)問題，因此還需做大量的工作，如完善相關(guān)的法律，制定供者自愿同意的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，以及有關(guān)活體肝移植知識的宣傳和普及等?？梢灶A(yù)見在不遠(yuǎn)的將來，就像現(xiàn)在的尸肝移植一樣，會有越來越多的成年患者通過LDLT獲得長期存活。

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