2014年內(nèi)科主治醫(yī)師考試輔導(dǎo)：乳酸性酸中毒

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　　發(fā)病原因

　　(1) 產(chǎn)生乳酸過(guò)多――糖尿病慢性并發(fā)癥，如合并心、肺、肝、腎臟疾病，造成組織器官缺氧，引起乳酸生成增加;糖尿病患者存在糖代謝障礙，糖化血紅蛋白水平升高，血紅蛋白攜氧能力下降，造成局部缺氧，致使丙酮酸氧化障礙及乳酸生成增加;休克時(shí)伴有末梢循環(huán)衰竭，組織缺血缺氧，乳酸生成增加;酗酒引起急性乙醇中毒,酒精在乙醇脫氫酶的作用下生成乙醛, 乙醛氧化生成乙酸, 乙酸進(jìn)一步代謝使機(jī)體生成乳酸增多;一氧化碳中毒可直接抑制呼吸鏈的細(xì)胞色素氧化酶的作用, 使動(dòng)脈氧含量降低,產(chǎn)生低氧血癥而造成乳酸中毒;兒茶酚胺能收縮骨骼肌及肝內(nèi)血管, 引起肝攝取乳酸功能下降, 肌肉因組織缺氧而釋放乳酸增加, 造成血中乳酸增高。

　　(2) 乳酸清除不足――糖尿病性急性并發(fā)癥，如感染、酮癥酸中毒等，可造成乳酸堆積，誘發(fā)LA;糖尿病慢性并發(fā)癥，如肝腎功能障礙又可影響乳酸的代謝、轉(zhuǎn)化及排出;雙胍類(lèi)降糖藥使用不當(dāng)(劑量過(guò)大或選擇不當(dāng))，尤其苯乙雙胍，其半衰期長(zhǎng)，排泄緩慢，能抑制肝臟和肌肉等組織攝取乳酸;抑制線粒體內(nèi)乳酸向葡萄糖轉(zhuǎn)化，引起乳酸堆積;對(duì)乙酰氨基酚大劑量或長(zhǎng)期服用可引起暴發(fā)性肝壞死, 使乳酸清除障礙。

　　發(fā)病機(jī)制

　　LA是糖尿病患者葡萄糖氧合過(guò)程受到阻滯, 葡萄糖酵解增加, 產(chǎn)生大量乳酸, 使乳酸合成大于降解和排泄體內(nèi)乳酸聚集而引起的一種糖尿病代謝性并發(fā)癥。乳酸是葡萄糖無(wú)氧酵解的終產(chǎn)物, 由丙酮酸還原而成。葡萄糖的分解分為有氧氧化和無(wú)氧酵解。有氧氧化指是體內(nèi)糖分解產(chǎn)生能量的主要途徑。而在無(wú)氧條件下，葡萄糖在胞液中進(jìn)行酵解,其中間產(chǎn)物丙酮酸在乳酸脫氫酶的作用下經(jīng)還原型輔酶I(NADH)加氫轉(zhuǎn)化成乳酸, NADH則轉(zhuǎn)變?yōu)檩o酶I(NAD+)。乳酸也能在乳酸脫氫酶作用下, 當(dāng)NAD+ 又轉(zhuǎn)化為NADH時(shí)氧化而成為丙酮酸, 此為由乳酸脫氫酶催化的可逆反應(yīng)。而丙酮酸在有氧條件下可進(jìn)入線粒體進(jìn)一步氧化, 在丙酮酸羧化酶的催化下, 生成乙酰輔酶A, 再經(jīng)三羧酸循環(huán)氧化產(chǎn)能分解為H2O 和CO2。另外丙酮酸還可經(jīng)丙酮酸羧化支路異生為葡萄糖。當(dāng)線粒體因?yàn)榻M織相對(duì)或絕對(duì)缺氧而功能障礙時(shí), 丙酮酸容易積聚在胞漿中而轉(zhuǎn)變?yōu)槿樗? 逐漸堆積，從而發(fā)生LA。機(jī)體內(nèi)乳酸產(chǎn)生的主要部位為骨骼肌、腦、紅細(xì)胞及皮膚; 代謝清除的主要部位是肝臟和腎臟。正常情況下，機(jī)體代謝過(guò)程中產(chǎn)生的乳酸主要在肝臟中氧化利用，或被轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃瓋?chǔ)存，少量乳酸經(jīng)腎臟排出。因此，乳酸清除不足更常見(jiàn)于肝臟疾病，以肝硬化為最常見(jiàn)。

　　臨床分型

　　LA在臨床上分為先天性和獲得性?xún)纱箢?lèi)。

　　(1) 先天性LA――嬰幼兒LA不伴休克者大都屬先天代謝異常，多因遺傳性酶的缺陷造成乳酸、丙酮酸代謝障礙，如缺乏葡萄糖-6-磷酸酶、丙酮酸羧化酶、果糖-1、6-二磷酸酶、丙酮酸脫氫酶所致。

　　(2) 獲得性LA――大多數(shù)LA為獲得性的，根據(jù)Cohen 和Woods 分類(lèi)修訂的結(jié)果, 獲得性LA可分為A型和B型兩大類(lèi)。A型為繼發(fā)性LA, 較B型更為常見(jiàn), 見(jiàn)于多種休克伴缺氧狀態(tài)，如脫水、失血性(低血容量性)休克、感染性休克(嚴(yán)重?cái)⊙�癥)、過(guò)敏性休克、哮喘持續(xù)狀態(tài)伴周?chē)�組織淤血缺氧時(shí)，其發(fā)病機(jī)制是組織獲得的氧不能滿足組織代謝需要, 導(dǎo)致無(wú)氧酵解增加,產(chǎn)生A型LA。B型為自發(fā)性LA, 見(jiàn)于多種非休克狀態(tài)，其發(fā)病機(jī)制與組織缺氧無(wú)關(guān)�？蛇M(jìn)一步分為3種亞型, B1 型與糖尿病、膿毒血癥、肝腎功能衰竭、糖尿病、惡性腫瘤、瘧疾、傷寒等常見(jiàn)病有關(guān), B2 型與藥物或毒物有關(guān), 例如雙胍類(lèi)、水楊酸、甲醇、乙烯乙二醇、氰化物、硝普鹽、煙酸、兒茶酚胺、二乙醚、罌粟堿、撲熱息痛、萘啶酮酸、異煙肼、鏈脲霉素、山梨醇、乳糖、茶堿、可卡因、三聚乙醛及乙醇等。B3 型與肌肉劇烈活動(dòng)、癲癇大發(fā)作等其他因素有關(guān)。

　　病理生理

　　(1) 雙胍類(lèi)藥物和LA――許多藥物可引起LA，其中最常見(jiàn)于雙胍類(lèi)藥物(苯乙雙胍和二甲雙胍)，尤其是苯乙雙胍，從20 世紀(jì)50 年代起被用于治療糖尿病，由于常誘發(fā)致死性LA，已在許多國(guó)家被停止應(yīng)用。已知苯乙雙胍可促進(jìn)外周組織葡萄糖的利用和葡萄糖向乳酸轉(zhuǎn)變，實(shí)踐證實(shí)苯乙雙胍應(yīng)用可使肝臟乳酸產(chǎn)生增加和攝取減少。苯乙雙胍可抑制ATP 合成，ATP/ADP 比值下降，氧化磷酸化及糖原異生均受抑制，故乳酸氧化減少和生成增加。雖然苯乙雙胍使血乳酸水平中度升高，但與苯乙雙胍有關(guān)的LA 絕大多數(shù)或由于劑量過(guò)大，或同時(shí)合并疾病如嚴(yán)重肝腎功能衰竭、心衰及休克等。二甲雙胍是又一雙胍類(lèi)藥物，其致LA 的機(jī)會(huì)較苯乙雙胍(約為其1/50)的機(jī)會(huì)明顯減少。現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外廣泛應(yīng)用，可能由于二甲雙胍為水溶性，不易在體內(nèi)蓄積之故，其在降血糖時(shí)，升高外周組織乳酸生成的作用并不明顯，治療劑量一般不會(huì)導(dǎo)致LA。

　　(2) 糖尿病和LA――2 型糖尿病基礎(chǔ)狀態(tài)可有輕微的高乳酸血癥，主要可能與乳酸的氧化缺陷有關(guān)。另外，胰島素絕對(duì)或相對(duì)缺乏可使線粒體丙酮酸利用減少，糖酵解作用增強(qiáng)，致乳酸生成增多。酮癥酸中毒時(shí)，血乳酸濃度可能增高數(shù)倍，加重代謝性酸中毒，此時(shí)，高乳酸血癥部分可能是由于酮體抑制肝臟攝取以及循環(huán)血容量降低使組織灌注不足所致。糖尿病高滲性非酮癥昏迷較酮癥酸中毒更易導(dǎo)致嚴(yán)重的LA，因高滲性非酮癥昏迷常見(jiàn)于老年人，尤其繼發(fā)肝腎及心肺功能不全的危險(xiǎn)性進(jìn)一步增加。

　　(3) 敗血癥休克與LA――敗血癥休克時(shí)，內(nèi)毒素和其他細(xì)菌產(chǎn)物始動(dòng)一系列代謝反應(yīng)導(dǎo)致機(jī)體炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子和血管活性物質(zhì)的合成和釋放，損害血管舒縮張力，升高微血管通透性，促進(jìn)白細(xì)胞和血小板的聚集。液體從毛細(xì)血管滲漏使有效循環(huán)血容量和心輸出量降低(循環(huán)細(xì)菌產(chǎn)物亦可直接損害左室功能)。最終，上述變化致系統(tǒng)性血壓的下降，繼之，腎上腺和交感神經(jīng)活性增高導(dǎo)致血管收縮和選擇性皮膚及內(nèi)臟器官(包括肝臟和腎臟)血流量下降。上述代謝和血流動(dòng)力學(xué)因素導(dǎo)致乳酸產(chǎn)生增加。肝門(mén)脈血流量的降低亦限制了肝臟對(duì)乳酸的攝取。組織低灌注降低氧的供給，導(dǎo)致呼吸鏈功能和氧化磷酸化障礙。線粒體合成ATP 不足時(shí)，不能有效氧化NADH 和消耗質(zhì)子。細(xì)胞質(zhì)內(nèi)ATP 水平下降，刺激PFK 活性和糖酵解速度增加。ATP 缺乏和系統(tǒng)性pH 下降亦抑制肝臟和腎臟耗能的糖原異生，進(jìn)一步抑制組織清除乳酸的能力。

　　(4) 癌癥與LA――癌癥時(shí)，惡性腫瘤細(xì)胞一般存在內(nèi)在的無(wú)氧糖酵解活性增強(qiáng)，如此在腫瘤細(xì)胞大量存在時(shí)，總體乳酸產(chǎn)生增加。與大多數(shù)癌癥有關(guān)的LA 見(jiàn)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，或腫瘤廣泛肝臟浸潤(rùn)。癌癥患者的LA，大多數(shù)情況是由于腫瘤細(xì)胞乳酸產(chǎn)生增加，同時(shí)伴有肝腎功能不全或敗血癥，損害乳酸和質(zhì)子的攝取和被利用。

　　(5) 全胃腸外營(yíng)養(yǎng)與LA――胃腸外營(yíng)養(yǎng)可能誘發(fā)LA，甚至在無(wú)相關(guān)疾病情況下。通過(guò)全胃腸外營(yíng)養(yǎng)的成分包括碳水化合物除葡萄糖外，還有果糖或山梨醇(可被代謝為果糖)。代謝性酸中毒可能是上述糖代謝的直接結(jié)果。果糖在細(xì)胞內(nèi)被磷酸化為1-磷酸果糖，隨后被轉(zhuǎn)變?yōu)楦视腿┖土姿岫�羥丙酮，一分子果糖被代謝三碳中間產(chǎn)物消耗兩分子ATP。在肝臟，高能磷酸鍵水平的減低抑制糖原異生和刺激糖酵解，如此在代謝處于代償狀態(tài)的個(gè)體中可能導(dǎo)致LA。

　　(6) 急性乙醇中毒與LA――乙醇在細(xì)胞內(nèi)主要在乙醇脫氫酶催化下氧化為乙醛，乙醛進(jìn)一步在醛脫氫酶催化下氧化為乙酸，上述兩個(gè)反應(yīng)均產(chǎn)生NADH和H+，升高細(xì)胞內(nèi)NADH/NAD+比值，從而有利于丙酮酸轉(zhuǎn)向乳酸;另外，乙醇尚能抑制丙酮酸向葡萄糖異生，長(zhǎng)期慢性酒精中毒可導(dǎo)致維生素的缺乏和肝臟的損害，亦能降低丙酮酸的氧化和糖原異生。因此，乙醇中毒可直接通過(guò)增加乳酸生成和間接抑制乳酸清除而導(dǎo)致LA。

　　臨床表現(xiàn)

　　(1) 多發(fā)群體

　　本病主要見(jiàn)于服用雙胍類(lèi)藥物的老年糖尿病合并慢性心、肺疾病或肝腎功能障礙患者, 一旦出現(xiàn)感染、脫水、血容量減少、饑餓等, 極易誘發(fā)LA。

　　(2) 疾病癥狀

　　LA起病較急, 輕癥：可僅有疲乏無(wú)力、惡心、嘔吐、食欲降低、腹痛，頭昏、困倦、嗜睡、呼吸稍深快。中至重度：可有惡心、嘔吐、頭痛、頭昏、全身酸軟、口唇發(fā)紺、深大呼吸( 不伴酮臭味) 、血壓和體溫下降、脈弱、心率快，可有脫水表現(xiàn)，意識(shí)障礙、嗜睡、木僵、昏睡等癥狀, 更重者可致昏迷。缺氧引起者有紫紺、休克及原發(fā)病表現(xiàn)。藥物引起者常有服藥史及相應(yīng)中毒表現(xiàn)。但本病癥狀與體征可無(wú)特異性, 輕癥臨床表現(xiàn)可不明顯，常被原發(fā)或誘發(fā)疾病的癥狀所掩蓋, 應(yīng)注意避免誤診或漏診。

　　(3) 疾病危害

　　嚴(yán)重的酸中毒可造成機(jī)體多個(gè)臟器損傷，需盡早糾正。且LA病死率較高，并隨著血乳酸水平的升高而增高。有文獻(xiàn)報(bào)道當(dāng)血乳酸在1.4 ~4.4 mmol/L時(shí)病死率20%, 血乳酸4.5~8.9mmol/L時(shí)病死率增至74%, 血乳酸達(dá)到9.0~13mmol/L時(shí)病死率達(dá)90%, 血乳酸>13mmol/L時(shí)病死率高達(dá)98%。

　　診斷鑒別

　　一、 診斷

　　(1) 病史：糖尿病患者有用過(guò)量雙胍類(lèi)藥物(降糖靈超過(guò)75mg/d，二甲雙胍超過(guò)2000mg/d)后出現(xiàn)病情加重;糖尿病病人有肝腎功能不全、缺氧或手術(shù)等同時(shí)使用雙胍類(lèi)降糖藥物;糖尿病患者出現(xiàn)多種原因休克，又出現(xiàn)代謝性酸中毒而酮體無(wú)明顯增高者，應(yīng)高度懷疑本病。

　　(2) 癥狀：有代謝性酸中毒呼吸深大、意識(shí)障礙等表現(xiàn)。

　　(3) 實(shí)驗(yàn)室檢查：通過(guò)血乳酸、動(dòng)脈血pH 、二氧化碳結(jié)合力、陰離子間隙、HCO3- 、血丙酮酸等測(cè)定, 可以確診。主要診斷標(biāo)準(zhǔn)為:血乳酸≥5 mmol/L;動(dòng)脈血pH≤7.35;陰離子間隙>18mmol/L;HCO3-<10mmol/L;CO2 結(jié)合力降低;丙酮酸增高,乳酸/丙酮酸≥30：1;血酮體一般不升高。

　　二、 LA應(yīng)與某些疾病相鑒別：

　　(1) 高滲性非酮癥糖尿病昏迷:此類(lèi)病人亦可有脫水、休克、昏迷等表現(xiàn)，老年人多見(jiàn)，但血糖常超過(guò)33.3mmol/L，血鈉超過(guò)155mmol/L，血漿滲透壓超過(guò)330mmol/L，血酮體為陰性或弱陽(yáng)性。

　　(2) 酮癥糖尿病昏迷: 此類(lèi)病人亦可有惡心、嘔吐、腹痛、昏迷等表現(xiàn)，但年輕患者多見(jiàn)，可有停用降糖藥或胰島素治療史，輕中度脫水，深大呼吸(爛蘋(píng)果味)，血糖常16.7-33.3mmol/L,尿糖、尿酮體強(qiáng)陽(yáng)性。

　　(3) 乙醇性酸中毒:有酗酒習(xí)慣，多在大量飲酒后發(fā)病，病人因劇吐致血β-羥丁酸升高，血酮可出現(xiàn)陽(yáng)性，但在有酸中毒和陰離子隙增加的同時(shí)，其滲透壓亦升高。

　　(4) 饑餓性酮癥:因進(jìn)食不足造成，病人脂肪分解，血酮呈陽(yáng)性，但尿糖陰性，血糖多不高。

　　(5) 低血糖昏迷 病人曾有進(jìn)食過(guò)少的情況，起病急，呈昏睡、昏迷，但尿糖、尿酮陰性，血糖低，多有過(guò)量注射胰島素或過(guò)量服用降血糖藥史。

　　急救及治療措施

　　LA發(fā)展并達(dá)到目前通用的診斷標(biāo)準(zhǔn)后，即使通過(guò)治療能使乳酸下降，也無(wú)法改善預(yù)后，死亡率很高。故對(duì)高乳酸血癥患者(即無(wú)酸血癥，但乳酸>2.5mmol/L)需及時(shí)治療各種潛在誘因，積極預(yù)防誘發(fā)因素，早期發(fā)現(xiàn)及時(shí)治療，及時(shí)搶救，并密切隨訪觀察。

　　(1) 去除誘發(fā)LA的誘因, 停用所有可誘發(fā)LA的藥物及化學(xué)物質(zhì),改善患者的缺氧狀態(tài), 開(kāi)始階段患者呼吸急促, 隨后可出現(xiàn)呼吸肌衰竭, 應(yīng)立即予以吸氧, 并做好人工呼吸的各種準(zhǔn)備。治療過(guò)程中, 應(yīng)密切注意血壓、脈搏、呼吸等生命體征的變化, 加強(qiáng)病情觀察, 及時(shí)進(jìn)行血乳酸、血?dú)夥治�、血糖、血電解質(zhì)、陰離子間隙等血生化檢查, 并密切隨訪復(fù)查。

　　(2) LA最根本的治療是病因治療，如糾正休克，改善循環(huán)。充分補(bǔ)液擴(kuò)容可改善組織灌注, 糾正休克，減少乳酸的產(chǎn)生,促進(jìn)利尿排酸，是治療本癥重要手段。在心功能允許情況下盡量補(bǔ)液、擴(kuò)容，提升血壓及改善微循，有利于乳酸清除。輸液宜用生理鹽水, 避免使用含乳酸的溶液。對(duì)于老年人合并心功能不全的患者，應(yīng)根據(jù)中心靜脈壓情況進(jìn)行補(bǔ)液，或配合插胃管注入生理鹽水補(bǔ)液，以免過(guò)快過(guò)多的輸液而導(dǎo)致急性心功能不全。選用血管活性物質(zhì)糾正休克時(shí)，禁用腎上腺素和去甲腎上素等可強(qiáng)烈收縮血管的藥物，以免造成組織灌注量的進(jìn)一步減少，可用異丙腎上腺素糾正休克。

　　(3) 及時(shí)糾正酸中毒，當(dāng)pH小于7.2、HCO3-小于10.05mmol/L時(shí)，患者肺臟能維持有效的通氣量，而排出二氧化碳，腎臟有能力避免鈉水潴留，就應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充堿。目前主張給予小劑量NaHCO3 , 采用持續(xù)靜脈滴注的方式, 使HCO3-上升4~ 6mmol/L, 維持在14~16mmol/L,動(dòng)脈血pH上升至7.2。當(dāng)PH〉7.25時(shí)停止輸堿以免發(fā)生堿中毒。注意補(bǔ)堿不宜過(guò)多、過(guò)快，否則可加重顱內(nèi)酸中毒。酸中毒嚴(yán)重者( 血pH <7.0) 糾正不宜太快, 尤其肺功能及循環(huán)功能減退者,CO2 容易蓄積而進(jìn)一步加重缺氧。

　　(4) 補(bǔ)充胰島素和葡萄糖。小劑量胰島素靜脈滴注有利于解除丙酮酸代謝障礙，降低游離脂肪酸及酮體，同時(shí)減少周?chē)�組織產(chǎn)生乳酸。同時(shí)與葡萄糖合用, 有利于減少糖類(lèi)的無(wú)氧酵解, 且有利于血乳酸的消除。此外酌情補(bǔ)鉀，維持水電解質(zhì)平衡。

　　(5) 其它治療方法均無(wú)法直接消除血液內(nèi)，尤其腦內(nèi)乳酸，當(dāng)病情危急時(shí)應(yīng)及時(shí)透析治療。用不含乳酸鈉的透析液進(jìn)行血液或腹膜透析治療, 可加速乳酸排泄, 并可清除苯乙雙胍等引起LA的藥物, 多用于不能耐受鈉過(guò)多的老年患者和腎功能不全患者。

　　(6) 對(duì)癥治療，去除誘因：如有效吸氧，控制感染、糾正心力衰竭、改善肝腎功能、維持水電解質(zhì)平衡等。

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