主管中藥師考試專業(yè)實(shí)踐能力復(fù)習(xí)要點(diǎn)：藥物代謝酶

　　藥物代謝酶

　　關(guān)于藥物代謝酶基因變異的研究已取得很大進(jìn)展。藥物代謝酶的基因變異引起表達(dá)的酶蛋白功能發(fā)生改變，導(dǎo)致表型多態(tài)性，在代謝其作用底物藥物時(shí)，引起藥物體內(nèi)清除率改變而產(chǎn)生不同的藥物濃度。

　　細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)酶僅占肝臟中總CYP的1%～2%，但已知經(jīng)其催化代謝的藥物卻多達(dá)80余種，包括β受體阻滯劑、抗心率失常藥、抗精神病藥等。異喹胍經(jīng)CYP2D6氧化代謝生成4′-羥異喹胍經(jīng)尿排泄。異喹胍的氧化代謝在人群呈現(xiàn)二態(tài)分布，其表型表現(xiàn)為強(qiáng)代謝者(EM)和弱代謝者(PM)。迄今已發(fā)現(xiàn)與CYP2D6有關(guān)的50多處突變和70多個(gè)等位基因，其中許多可導(dǎo)致慢代謝表型(PM)的出現(xiàn)。不同CYP2D6等位基因的頻率存在著種族差異。例如，白種人PM發(fā)生率為5%～10%，而中國(guó)人僅為1%左右。相反，中國(guó)人卻存在著約36%酶活性下降的中速代謝者(IM)，其分子機(jī)制為存在著催化活性下降的CYP2D6*10等位基因，頻率在中國(guó)人中間高達(dá)58%?？ňS洛爾是臨床常用的α、β受體阻滯劑。研究發(fā)現(xiàn)，R-卡維洛爾在異喹胍弱代謝者中的清除率為38.9±8.6L/hr，而異喹胍強(qiáng)代謝者中R-卡維洛爾的清除率為119.2±26.9L/hr。S-卡維洛爾在異喹胍弱代謝者中的AUC為104.04±19.95ng?hr/mL，而異喹胍強(qiáng)代謝者中S-卡維洛爾的AUC為72.7±11.4ng?hr/mL。這一結(jié)果表明，CYP2D6的基因型顯著影響著卡維洛爾的代謝。

　　CYP2C19亦是多態(tài)性表達(dá)的P450酶，人群中常見的突變等位基因?yàn)镃YP2C19*2與CYP2C19*3。CYP2C19*2等位基因在亞裔人(25%)的出現(xiàn)頻率大于白種人(13%)。而CYP2C19*3頻率亞裔人為8%，白種人小于1%。CYP2C19基因多態(tài)性具體表現(xiàn)為酶活性的多態(tài)性，等位基因的突變使酶活性降低，對(duì)藥物代謝的能力隨著等位基因的不同組合而呈現(xiàn)出一定的規(guī)律性，表現(xiàn)出正常基因純合子>正?；蚺c突變基因雜合子>突變基因純合子或雜合子的變化趨勢(shì)，即我們通常所說(shuō)的基因劑量效應(yīng)。我們的研究發(fā)現(xiàn)，地西泮、去甲地西泮以及舍曲林的代謝依賴于CYP2C19 的基因型，EM和PM對(duì)藥物的處置有顯著差異。有研究證實(shí)奧美拉唑的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)與CYP2C19的基因多態(tài)性存在著相關(guān)性。具有 CYP2C19*2和CYP2C19*3變異的病人，其奧美拉唑的血漿濃度較高，藥理作用較強(qiáng)(表現(xiàn)為血漿胃泌素濃度下降)。具有單個(gè)變異等位基因或具有 2個(gè)野生等位基因的病人，也較那些純合子變異的病人需要較高劑量的奧美拉唑才能起效，符合基因劑量效應(yīng)的規(guī)律。

　　CYP3A4是肝微粒體中含量豐富且底物范圍廣的一種CYP450酶。有研究表明，CYP3A4野生型比突變型的個(gè)體對(duì)于化療藥物(表鬼臼毒素等)所致的白血病有更高的發(fā)生率，認(rèn)為與野生型增加導(dǎo)致DNA損傷的反應(yīng)中間物的產(chǎn)生有關(guān)。

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