2013檢驗(yàn)主管技師考試臨床化學(xué)：遺傳性脂蛋白代謝異常

    點(diǎn)擊進(jìn)入：2013年檢驗(yàn)技師考試時(shí)間：5月18、19、25、26

　　(一)LCAT異常癥

　　LCAT缺乏者，HDL中CE比例增加，使HDL處于新生未成熟圓盤狀態(tài)，相反LDL的CE減少，TG增多。有角膜混濁、腎損害、溶血性貧血等癥狀，魚眼病就是LCAT基因突變，使Cys替代Arg引起LCAT活性降低，致使HDL結(jié)構(gòu)變化，并使血漿中ApoAⅠ、Ⅱ和HDL濃度只有正常人的 20%。

　　(二)LDL受體異常

　　LDL受體異常導(dǎo)致FH發(fā)生，屬顯性遺傳，遺傳頻率約1/500。雜合子的高LDL血癥易導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。FH的LDL受體基因變異和LDL 受體合成的過程中均可出現(xiàn)異常，將其分為四類：①單元1異常是因?yàn)閙RNA轉(zhuǎn)錄障礙導(dǎo)致總體蛋白性質(zhì)改變，生物學(xué)活性降低;②單元2異常是分子量為12萬的受體前驅(qū)體異常，從小胞體到高爾基復(fù)合體運(yùn)送障礙，ER潴留，與單元2相同，富含Cys領(lǐng)域閱讀框的缺失(in-framedeletion)存在;③ 單元3變異，細(xì)胞表面的分子量160ku的成熟受體數(shù)量顯著減少，使LDL受體結(jié)合能力下降;④單元4變異為受體不能局部化，使LDL無法結(jié)合而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。這幾種變化均與lDL受體結(jié)構(gòu)有關(guān)。

　　(三)ApoAⅠ異常癥

　　Assmann分析近兩萬人，發(fā)現(xiàn)每500人中有1例ApoAⅠ結(jié)構(gòu)基因雜合子出現(xiàn)，比野生型多一個(gè)或少一個(gè)正電荷或負(fù)電荷。大多數(shù)變異無明顯血脂的變化。僅有ApoAⅠMarburg病在107位上的Lys缺失，引起輕度的TG升高。ApoAⅠ的Milano變異體(173Arg→Cys)血漿中HDL有所降低，然而冠心病發(fā)病率未見增加。ApoAⅠ和ApoCⅢ基因重排導(dǎo)致的變異可引起家族性ApoAⅠ和ApoCⅢ缺乏癥，用EcroⅠ限制性內(nèi)切酶分析ApoAⅠ基因，發(fā)現(xiàn)家族性早發(fā)性冠心病患者都出現(xiàn)6.5kb片段純合子，正常人為13kb純合子，其雜合子為13kb/6.5kb，推測純合子6.5kb與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病有關(guān)。

　　ApoAⅠ與ApoCⅢ缺陷者表現(xiàn)為血HDL水平降低，易出現(xiàn)早期動(dòng)脈粥樣硬化。有報(bào)道ApoAⅠ減少會(huì)導(dǎo)致LCAT活性降低，使含ApoCⅠ、ApoAⅢ的脂蛋白如CM置換發(fā)生障礙，從而在體內(nèi)蓄積。

　　(四)ApoB異常癥

　　ApoB缺陷將出現(xiàn)無β-脂蛋白血癥或低β-脂蛋白血癥。無β-脂蛋白血癥是純合子隱性遺傳病，稱為Bassen-Kornzeig綜合征，有脂肪吸收障礙(脂肪瀉)、紅細(xì)胞變形(棘狀紅細(xì)胞癥)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)等癥狀。

　　低β-脂蛋白血癥為顯性遺傳病，雜合子者血中LDL濃度低，與無β-脂蛋白血癥有區(qū)別。經(jīng)三個(gè)家族分析，患者腸粘膜細(xì)胞的ApoB48合成正常而不能合成ApoB100，即ApoB48外顯子以外的ApoB100外顯子領(lǐng)區(qū)異常，由于LDL受體領(lǐng)域附近的點(diǎn)突變(Arg3500→Glu)，使 LDL受體結(jié)合能力降低。

　　ApoB100的羧基端是其與LDL受體的結(jié)合區(qū)，有下列依據(jù)證明這一推測：①觀察到30種單克隆抗體能與LDL受體結(jié)合的肽鏈區(qū)域結(jié)合，即 ApoB100的2980-3780一段可被阻止，其他單克隆抗體無阻止作用;②縮短的ApoB異構(gòu)體缺乏羧基端，則不能與LDL受體結(jié)合;③羧基端有三個(gè)區(qū)域可與肝素結(jié)合，該區(qū)域含有幾簇帶正電荷的氨基酸殘基，其中之一的序列與ApoE區(qū)域的序列有同源性，這一區(qū)域稱為ApoE區(qū)，已證實(shí)這一區(qū)域可與 LDL受體結(jié)合，其序列為3359-3367氨基酸殘基位置，帶正電荷的氨基酸簇相當(dāng)保守;④經(jīng)化學(xué)修飾的帶正電荷的ApoB100不能與HDL受體結(jié)合;⑤若ApoB100分子中Arg→Gln3500，LDL分子不能與LDL受體結(jié)合，導(dǎo)致高脂蛋白血癥，如Innerarity的家族性高脂蛋白血癥。

　　ApoB100的cDNA中某一核苷酸的變異或缺失，均可引起家族性低β-脂蛋白血癥，迄今已發(fā)現(xiàn)有25種之多，血漿LDL濃度降低，雜合子患者血漿中ApoB和LDL濃度為正常的1/4-1/2。一般無癥狀，純合子則更為嚴(yán)重，包括脂肪吸收不良、棘型紅細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素沉著和神經(jīng)性肌肉退變。

　　ApoB100在血漿脂蛋白中分子量最大，氨基酸鏈最長，因此在合成蛋白質(zhì)和形成脂蛋白的過程中，任何部位或環(huán)節(jié)均可能發(fā)生變異，可想而知，今后發(fā)現(xiàn)的ApoB100的變異會(huì)更多。

　　(五)ApoCⅡ異常癥(遺傳變異)

　　ApoCⅡ缺陷導(dǎo)致LPL活性降低。因?yàn)锳poCⅡ是LPL發(fā)揮催化作用不可缺少的輔因子。ApoCⅡ異常會(huì)出現(xiàn)高TG血癥，高CM血癥，發(fā)病率約1/10萬。現(xiàn)已有ApoCⅡ有多種變異體的報(bào)道。

　　(六)ApoE異常癥

　　ApoE是LDL受體的配體，其表型不同，與LDL受體結(jié)合的能力也不同，E4和E3幾乎相同，E2幾乎無結(jié)合功能。E2純合子因?yàn)榈?58氨基酸殘基突變，CM殘?；颚?VLDL滯留導(dǎo)致高Ch、TG血癥，高脂蛋白血癥，易出現(xiàn)早期動(dòng)脈粥樣硬化。典型例子是家族性Ⅲ型高脂血癥，ε2基因純合子人群分布頻率為1%，家族性Ⅲ型高脂血癥發(fā)病率為10000人有2-3人。究其病因，ApoE2純合子遺傳缺陷因素是主要的，然而還有環(huán)境及生理性因素等的影響，如甲狀腺功能亢進(jìn)、腫瘤以及家族性復(fù)合型高脂蛋白血癥等。

　　(七)CETP異常癥

　　CETP缺陷者或者活性受到強(qiáng)烈抑制則呈現(xiàn)高HDL血癥，血漿LDL濃度降低，同時(shí)還有可能出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化癥。

　　(八)LPL與HTGL異常癥

　　LPL與ApoCⅡ異常同樣都是出現(xiàn)高CM血癥，而血中VLDL并不升高，常伴有胰腺炎產(chǎn)生。

　　HTGL缺乏，有與Ⅲ型高脂血癥類似的癥狀，CM殘粒滯留。

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