2013檢驗(yàn)主管技師考試臨床化學(xué)：清道夫受體

    點(diǎn)擊進(jìn)入：2013年檢驗(yàn)技師考試時(shí)間：5月18、19、25、26

　　遺傳性的LDL受體缺陷的雜合子是不能攝取LDL的，但動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的巨噬細(xì)胞有從LDL來的膽固醇大量蓄積并泡沫化，其原因用LDL受體途徑無法解釋，因?yàn)閺倪@條途徑不可能攝取過多的脂質(zhì)。Brown與Goldstein等使LDL乙?；瑥亩鴮?dǎo)致不受細(xì)胞內(nèi)膽固醇調(diào)節(jié)的過剩脂質(zhì)也攝入，并出現(xiàn)異常蓄積，進(jìn)而推測(cè)存在一種LDL受體途徑以外的脂質(zhì)攝取途徑，使巨噬細(xì)胞攝取乙?；疞DL。Brown等人提出這種設(shè)想并定名為清道夫受體(scarengereceptor)，以后許多實(shí)驗(yàn)證明了這種推測(cè)。其后，在細(xì)胞培養(yǎng)液中添加氧化劑使LDL氧化修飾，其結(jié)果使巨噬細(xì)胞攝取了這種變性 LDL。現(xiàn)在認(rèn)為，人體內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)導(dǎo)致的變性LDL，可被巨噬細(xì)胞無限制地?cái)z取入細(xì)胞內(nèi)，這是因?yàn)樽冃訪DL上帶有各種分子的負(fù)電荷可與清道夫受體結(jié)合。

　　(一)清道夫受體結(jié)構(gòu)

　　1990年用配體親和層析和免疫親和層析，將牛肺巨噬細(xì)胞清道夫受體純化，并由其部分氨基酸序列克隆得到Ⅰ型、Ⅱ型清道夫受體cDNA。以后相繼將人、兔和小鼠的清道夫受體cDNA克隆成功。該受體C-末端為半胱氨酸的為Ⅰ型，具有短肽結(jié)構(gòu)的為Ⅱ型，清道夫受體共有兩種亞基，以三聚體形式存在，是分子量為22萬的膜糖蛋白;N末端在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，C末端在膜外側(cè)存在，是內(nèi)翻外“inside-out”型的受體。該受體的Ⅰ、Ⅱ型均由六個(gè)區(qū)域部分組成，如圖4-8所示。

　　圖4-8 清道夫受體結(jié)構(gòu)示意圖

　　1.N-端胞質(zhì)域由50個(gè)氨基酸殘基組成，可能與包涵素結(jié)合，類似LDL受體結(jié)構(gòu)。其中央部分是磷酸化區(qū)域，是攝取配體的最重要的部位。

　　2.跨膜域(transmembrane)由第51-76氨基酸殘基構(gòu)成。為疏水性氨基酸組成的單一結(jié)構(gòu)，“拋錨”固定于細(xì)胞膜上。

　　3.間隔域由第77-150氨基酸殘基構(gòu)成。

　　4.α-螺旋卷曲螺旋域(α-hericalcoiled-coil)由第151到271共121個(gè)氨基酸殘基組成，此肽段常常先折疊成右手 α-螺旋，每圈含3.5個(gè)氨基酸殘基。這些α-螺旋又相互纏繞，構(gòu)成平行的三股索狀結(jié)構(gòu)。這種右手螺旋索靠α-螺旋之間由脂肪族氨基酸的疏水核心來維持。

　　5.膠原蛋白樣域?qū)俚?73至343個(gè)氨基酸殘基肽段，這種序列與膠原蛋白非常相似，推測(cè)這段肽鏈為右手膠原蛋白樣三聯(lián)體螺旋。

　　6.C-端側(cè)特異域?qū)俚?44至543個(gè)氨基酸殘基肽段，為羧基末端，該段富含半胱氨酸。清道夫受體的8個(gè)半胱氨酸有6個(gè)在此范圍，所以稱為清道夫受體富含半胱氨酸域(scavengerreceptorcysteinrichdomainlike，srcR)。半胱氨酸的二硫鍵交聯(lián)而成的區(qū)域非常緊密、牢固，形成球狀，足以經(jīng)受細(xì)胞外環(huán)境的影響，屬于細(xì)胞外區(qū)域。

　　srcR域長約430nm，猶如三朵郁金香的“花苞”，由間隔域到α-螺旋卷曲螺旋域構(gòu)成的“花莖”為支撐，這一“花莖”約占總長度的52%或胞外部分的62%。Ⅱ型清道夫受體沒有srcR域，代之以6個(gè)氨基酸殘基，所以是“截短”的清道夫受體，但Ⅱ型清道夫受體比Ⅰ型清道夫受體具有高親和力結(jié)合和介導(dǎo)內(nèi)移修飾LDL作用，配體譜很廣。

　　(二)清道夫受體配體

　　清道夫受體配體譜廣泛，有：①乙?；蜓趸刃揎椀腖DL;②多聚次黃嘌吟核苷酸，多聚鳥嘌吟核苷酸;③多糖如硫酸右旋糖酐;④某些磷脂，如絲氨酸磷脂，但卵磷脂不是配體;⑤細(xì)菌脂多糖，如內(nèi)毒素等。這樣廣泛的配體譜的共同特點(diǎn)是多陰離子化合物。Ⅱ型清道夫受體沒有srcR域，但仍具有與Ⅰ型相同的功能，顯然配體結(jié)合域不在srcR域，推測(cè)其結(jié)合域在膠原蛋白樣域，C末端的22個(gè)氨基酸殘基作為配體識(shí)別位點(diǎn)，是結(jié)合多陰離子配體所必須的位點(diǎn)。

　　(三)清道夫受體功能

　　目前對(duì)于清道夫受體的功能還不十分清楚，是人們?cè)谘芯烤奘杉?xì)胞轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞的機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)的。近年來大量實(shí)驗(yàn)證明LDL可被巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞氧化成氧化LDL，可通過清道夫受體被巨噬細(xì)胞攝驟，形成泡沫細(xì)胞。氧化LDL還能吸引單核細(xì)胞粘附于血管壁，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有毒性作用，從而促進(jìn)粥樣斑塊形成。這些研究無疑闡明了巨噬細(xì)胞的清道夫受體在粥樣斑塊形成機(jī)制中起重要作用;另一方面，也推測(cè)巨噬細(xì)胞通過清道夫受體清除細(xì)胞外液中的修飾LDL，尤其是氧化LDL，是機(jī)體的一種防御功能。還有清除血管過多脂質(zhì)，清除病菌毒素，攝取內(nèi)毒素及其他多方面的功能。

　　清道夫受體分布于胎盤、肝、脾等單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)。

　　清道夫受體不僅在組織巨噬細(xì)胞內(nèi)存在，在單核細(xì)胞分化由來的巨噬細(xì)胞侵入內(nèi)皮下的過程中也見有該受體。兔、大鼠高脂肪膳食模型制作過程中，喂飼高膽固醇開始的幾天見到LDL樣粒子附著于血管壁，其后有單核細(xì)胞附著于內(nèi)膜，巨噬細(xì)胞導(dǎo)致脂肪線條病巢形成，并以成百成千巨噬細(xì)胞簇出現(xiàn)，此時(shí)發(fā)現(xiàn)有大量的清道夫受體。當(dāng)病灶逐步進(jìn)入平滑肌細(xì)胞內(nèi)膜后，其深部巨噬細(xì)胞僅有少量殘存，受體量逐漸減少。若變性LDL顯著增加時(shí)，清道夫受體攝取脂質(zhì)的過程不受制約，可能這是脂質(zhì)沉積的重要原因，也是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的重要機(jī)制。使LDL變性的主要因素是脂質(zhì)的過氧化，然而是何種原因引起膽質(zhì)過氧化的，尚待進(jìn)一步研究。

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