2014年臨床助理醫(yī)師藥理學(xué)考試復(fù)習(xí)講義(十二)
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第十二單元 抗精神失常藥
氯丙嗪的藥理作用及臨床應(yīng)用
氯丙嗪可阻斷多巴胺(DA)受體、α受體及M受體。DA受體至少有D1和D2二種亞型。D1受體與CS蛋白偶聯(lián),激動(dòng)時(shí)可經(jīng)CS蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶,使cAMP水平增加,其外周作用表現(xiàn)為血管擴(kuò)張和心肌收縮力增強(qiáng),中樞效應(yīng)尚不清楚。D2受體的中樞效應(yīng)主要表現(xiàn)在DA中樞通路,即黑質(zhì)-紋狀體通路、中腦-邊緣葉通路、中腦皮質(zhì)通路和結(jié)節(jié)-漏斗通路。其中前者與錐體外系的運(yùn)動(dòng)功能有關(guān),后者與下丘腦某些激素的分泌有關(guān),而中間二條通路則主要與精神、情緒及行為活動(dòng)有關(guān)。D2受體與Gi蛋白相偶聯(lián),激動(dòng)時(shí)可抑制腺苷酸環(huán)化酶活性,還能使K+通道開放。氯丙嗪對D1、D2受體缺乏選擇性。
1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)
(1)抗精神病作用
氯丙嗪可迅速控制精神病人的興奮躁動(dòng)癥狀,繼續(xù)用藥可使患者的幻覺、妄想、躁狂及精神運(yùn)動(dòng)性興奮等癥狀逐漸減輕,病人恢復(fù)理智,情緒安定,生活自理。一般需連續(xù)用藥6周~6個(gè)月才能充分顯效。
本品主要用于治療各型精神分裂癥,尤其對急性發(fā)作患者療效較好。常需長期應(yīng)用,以維持療效,減少復(fù)發(fā)。此外,對躁狂癥及其他精神病所伴有的興奮、緊張及妄想癥狀也有一定療效。
氯丙嗪抗精神病作用機(jī)制尚未弄清,推測是由于藥物阻斷了腦內(nèi)DA受體。因?yàn)榫穹至寻Y患者的臨床癥狀是由于腦內(nèi)DA功能過強(qiáng)所致,即D2受體密度特異性增高。氯丙嗪阻斷了D2受體使精神病人癥狀改善。
(2)鎮(zhèn)吐作用
氯丙嗪具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)吐作用。此作用是由于藥物阻斷了延腦第四腦室底部極后區(qū)的催吐化學(xué)感受區(qū)的D2受體的結(jié)果。大劑量的藥物還可直接抑制嘔吐中樞。
氯丙嗪可用于治療多種原因如癌癥、射線及藥物等引起的嘔吐。對頑固性呃逆亦有一定療效,但對暈動(dòng)病(暈船、暈車)引起的嘔吐無效。
(3)對體溫調(diào)節(jié)的影響
可抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞,使體溫調(diào)節(jié)功能紊亂。此時(shí)人的體溫常可隨外界環(huán)境溫度變化而變更,如在低溫環(huán)境下,體溫可降低,而在高溫環(huán)境中,體溫可隨之升高。藥物不僅能使發(fā)熱病人的體溫下降,也能使正常人體溫下降。這一點(diǎn)與解熱、鎮(zhèn)痛藥作用有明顯差異,它們僅能降低發(fā)熱病人體溫,而不影響正常人體溫。
臨床上利用氯丙嗪這一特性,可配合物理降溫及合用其他藥物,使患者處于深睡、低溫狀態(tài),即處于“人工冬眠”狀態(tài),使患者代謝率明顯下降,組織耗氧量減少,用于治療嚴(yán)重感染、高熱及甲狀腺危象等疾患,使病人度過危險(xiǎn)期,有利于其他治療手段發(fā)揮效用。
(4)加強(qiáng)中樞抑制藥作用
可加強(qiáng)麻醉藥、鎮(zhèn)靜、催眠藥及鎮(zhèn)痛藥作用。
2.自主神經(jīng)系統(tǒng)
氯丙嗪可阻斷α受體,并且有抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞和直接擴(kuò)張血管平滑肌作用,引起血管擴(kuò)張,血壓下降。反復(fù)用藥這種作用可逐漸減弱。此外,還可阻斷M膽堿受體,但無治療意義。
3.內(nèi)分泌系統(tǒng)
氯丙嗪可阻斷結(jié)節(jié)-漏斗DA通路的D2受體,減少下丘腦催乳素抑制因子釋放,因而使催乳素分泌增加。也能抑制促性腺釋放激素分泌,造成卵泡刺激素和黃體生成素釋放減少。此外,還能抑制促皮質(zhì)激素和生長激素的分泌。
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