2013初級藥師考試輔導：影響藥物分布因素分析

　　一、與血漿蛋白結合率

　　藥物吸收后都可不同程度地與血漿蛋白(plasma protein)結合，主要與血清蛋白(albumin)結合，某些堿性藥物也可與酸性糖蛋白或球蛋白結合，如奎尼丁等。藥物與血漿蛋白結合有以下特點： ① 差異性。不同藥物結合率差異很大。 ② 暫時失活和暫時貯存。一旦藥物與血漿蛋白結合后，分子增大，不能再透出血管到達靶器官，故暫時失活;同時，也不能到達代謝和排泄器官被消除，故又為暫時貯存形式。 ③ 可逆性。藥物與血漿蛋白的結合是疏松的、可逆的，而且結合和非結合型藥物在血管中始終處于一種動態(tài)變化的過程中，當血液中游離藥物減少時，結合型藥物又可轉化為游離型，透出血管，恢復其藥理活性。 ④ 飽和性及競爭性。由于血漿蛋白總量和結合能力有限，所以當一個藥物結合達到飽和以后，再繼續(xù)增加藥物劑量，游離型藥物可迅速增加，藥物效應或不良反應可明顯增強。 另外，藥物與血漿蛋白的結合又是非特異性的，即多種藥物都可競爭性地與血漿蛋白結合，所以當同時使用兩種或兩種以上的藥物時，相互間可發(fā)生競爭性結合，導致其中某些藥物因非結合型成分增加，從而使藥物效應及不良反應明顯增強。例如同時口服抗凝藥雙香豆素(與血漿蛋白的結合率為99%)及解熱鎮(zhèn)痛藥保泰松(結合率為98%)時，前者可被后者置換。結合率下降1%時，其藥物效應在理論上可增加100%，將導致抗凝過度，發(fā)生出血傾向。再者，藥物還可以和內(nèi)源性代謝產(chǎn)物競爭與血漿蛋白的結合，例如磺胺藥可置換血液中膽紅素與血漿蛋白的結合，而導致新生兒核黃疸癥。但在一般情況下，藥物在被置換過程中，游離型藥物的消除也會加速，故血漿中游離型藥物濃度仍難以長久持續(xù)增高。 當血液中血漿蛋白過少(如慢性腎炎、肝硬化)或變質(如尿毒癥)時，也可因與藥物結合的血漿蛋白下降，而發(fā)生藥物作用增強和中毒事件。研究藥物與血漿蛋白的結合狀況與規(guī)律，可幫助我們預測藥物的作用、毒性及藥物間的相互作用，對調(diào)整藥物劑量和合理用藥具有重要意義。

　　二、細胞膜屏障

　　藥物在血液和器官組織之間轉運時，可能會受到某些阻礙，稱為屏障現(xiàn)象(barrierphenomenon)。影響藥物分布的主要有兩種屏障： (一)血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)是指血管壁與神經(jīng)膠質細胞形成的血漿與腦細胞外液間，以及由脈絡膜叢形成的血漿與腦脊液間的屏障，它對藥物的通過具有重要的屏障作用。這主要是因為腦內(nèi)的毛細血管內(nèi)皮細胞間連接緊密，間隙較小，加之基底膜外還有一層內(nèi)脂質的星狀細胞包圍，故使許多分子大、極性高的藥物不能透過BBB 進入腦組織，而形成一種保護腦組織的生理屏障( physiological barrier)。例如抗菌藥磺胺嘧啶(SD)的血漿蛋白結合率低于磺胺噻唑(ST)，較易通過血腦屏障，故可治療細菌性腦脊髓膜炎，而后者則無效。但應注意新生兒的血腦屏障發(fā)育尚不成熟，或當腦膜有炎癥時血腦屏障的通透性會明顯增加，許多藥物較易透過血腦屏障進入腦組織中發(fā)揮藥理作用或發(fā)生毒性反應。 (二)胎盤屏障(placental barrier) 是指胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障，它能將母體與胎兒的血液分開。但對藥物而言，胎盤屏障的通透性與一般毛細血管沒有明顯的區(qū)別，所以大多數(shù)藥物都能穿過胎盤屏障進入胎兒體內(nèi)，只是程度和快慢不同。故在妊娠期間，應特別注意某些藥物進入胎兒循環(huán)的毒性作用和妊娠早期的致畸作用。其他生理屏障還有血眼屏障、血關節(jié)囊液屏障等，使藥物在眼和關節(jié)囊中難以達到有效濃度，往往必須采用局部直接注射給藥的方式，才能達到治療目的。

　　三、體液的pH

　　體液的pH也是決定藥物分布的另一因素。例如細胞內(nèi)液pH(≈7.0)略低于細胞外液(≈7.4)，所以一般弱堿性藥物在細胞內(nèi)濃度較高，而弱酸性藥物則在細胞外液中濃度較高。根據(jù)這一原理，弱酸性藥物苯巴比妥中毒時，用碳酸氫鈉堿化血液及尿液不僅可使腦細胞中的藥物迅速向血漿轉移，還可減少藥物在腎小管中的重吸收，加速其排泄，使患者迅速脫離危險。

　　四、其他因素

　　再分布(redistribution)是指個別藥物可首先向血流量大的器官分布，然后再向血流量少、但脂溶性更強的組織轉移的現(xiàn)象。例如靜脈注射硫噴妥鈉后，可先在血流量豐富的腦中迅速發(fā)揮麻醉效應，然后迅速向體內(nèi)血流較少、但脂溶性更強的脂肪組織轉移，使其麻醉作用在數(shù)分鐘內(nèi)迅速消失。 局部器官的血流量及藥物與某些組織器官的親和力(如碘制劑可集中分布于甲狀腺組織中)等也都會影響藥物的分布。