2013初級(jí)藥師考試輔導(dǎo)：藥物代謝的方式

　　藥物從體內(nèi)消除(elimination)主要有兩種方式，即代謝(metabolism)和排泄(excretion)。代謝是大部分藥物從體內(nèi)消除的主要方式。藥物的代謝反應(yīng)大致可以分為氧化(oxidation)、還原(reduction)、水解(hydrolysis)和結(jié)合(conjugation)四種類型，氧化、還原和水解為Ⅰ相代謝，結(jié)合反應(yīng)為Ⅱ相代謝。有些藥物可以同時(shí)通過幾種反應(yīng)類型進(jìn)行代謝。

　　1、肝臟代謝肝臟是藥物的主要清除器官，肝臟清除分成肝臟代謝和膽汁排泄兩種方式(圖1)。肝臟富含藥物Ⅰ相代謝和Ⅱ相代謝所需的各種酶，其中以P450酶最為重要。P450酶是由多種類型的P450酶所組成的一個(gè)大家族，根據(jù)氨基酸的排序的雷同性，P450酶可以分為不同幾個(gè)大類，每個(gè)大類又可以細(xì)分成幾個(gè)小類。在人體中重要的P450酶有CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5(圖2)。P450酶存在有明顯的種屬差異，藥物在動(dòng)物和人體內(nèi)的代謝途徑和代謝產(chǎn)物可能是不同的。多態(tài)性(polymorphisms)是P450酶的一個(gè)重要特征，是導(dǎo)致藥物反應(yīng)的個(gè)體差異的一個(gè)重要原因。所謂的多態(tài)性，是指同一種屬的不同個(gè)體間某一P450酶的量存在較大的差異。量高的個(gè)體代謝速度就快，稱為快代謝型(extensive metabolizer); 量低的個(gè)體代謝速度就慢，稱為慢代謝型(poor metabolizer)。人體內(nèi)許多P450酶表現(xiàn)出多態(tài)性，其中以CYP2D6和CYP2C19的多態(tài)性最為典型。另外，P450酶具有可誘導(dǎo)和可抑制性。也就是說，P450酶的量和活性會(huì)受到藥物(或其他外源物)的影響，可能會(huì)影響藥物本身的代謝，并可能會(huì)引起代謝性藥物相互作用。

　　2、腸壁代謝(Intestinal Metabolism， Gut Metabolism) 近年來研究發(fā)現(xiàn)許多藥物在小腸吸收后通過腸壁時(shí)被代謝，從而導(dǎo)致藥物的生物利用度降低，這種腸道的首關(guān)效應(yīng)已引起相當(dāng)重視。腸道內(nèi)壁的上皮細(xì)胞從絨毛(villi)的低端移動(dòng)到頂端后脫落，這個(gè)過程中上皮細(xì)胞逐漸成熟，整個(gè)過程大約需要兩三天時(shí)間(圖3)。腸壁中藥物代謝酶主要分布于成熟的上皮細(xì)胞內(nèi)，其中絨毛尖端活性最強(qiáng)。目前已經(jīng)在腸壁中發(fā)現(xiàn)許多種類的代謝酶，如CYP26、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5等， 其中以CYP3A4的含量最高(ref1)。許多臨床常用的藥物為CYP3A的底物，可以在腸壁內(nèi)代謝。腸壁代謝是造成許多藥物口服生物利用度偏低的重要原因之一。